组合物和使用方法技术

本发明专利技术涉及组合物(例如，药物组合物)，其包含，例如，IL‑22 Fc融合蛋白，制备所述组合物的方法，使用所述组合物的方法，例如用于治疗疾病(例如，IBD)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物和使用方法序列表本申请含有序列表，其已经以ASCII格式电子提交并且通过引用其整体内容并入本文中。所述ASCII拷贝，生成于2019年1月24日，命名为50474-177WO3_Sequence_Listing_1.24.19ST25，大小为121,858字节。专利
本专利技术涉及包含蛋白质(例如，IL-22Fc融合蛋白)的组合物(例如，药物组合物)，及其制备、纯化和使用方法。专利技术背景白介素(IL)-22是例如由Th22细胞、NK细胞、淋巴组织诱导(LTi)细胞、树突细胞和Th17细胞产生的细胞因子IL-10家族的成员。IL-22结合到IL-22R1/IL-10R2受体复合物，其在先天细胞(诸如上皮细胞、肝细胞和角化细胞)中并在若干种组织(例如真皮、胰腺、肠和呼吸系统)的屏障上皮组织中表达。IL-22在黏膜免疫中起着重要作用，介导针对黏附和脱落细菌病原体的早期宿主防御。IL-22促进抗微生物肽和促炎细胞因子从上皮细胞产生并且刺激肠道中结肠上皮细胞的增殖和迁移。在细菌感染后，IL-22敲除小鼠表现出受损的肠道上皮再生、高细菌负荷和增加的死亡率。同样地，用流感病毒感染IL-22敲除小鼠导致严重的体重减轻和受损的气管和支气管上皮细胞再生。因此，IL-22在抑制微生物感染中起着促炎性作用并在炎症反应中在上皮再生中起着抗炎性保护作用。仍然需要用于治疗炎性肠病(IBD)的改进的组合物和方法，所述炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以及与IL-22相关的其它病症，包括微生物感染、急性肾损伤、急性胰腺炎、创伤、心血管病症、代谢综合征、急性内毒素血症、移植物抗宿主病(GVHD)和脓毒症。专利技术概述本专利技术尤其提供了包含IL-22Fc融合蛋白的组合物(例如，药物组合物)和制备和使用它们的方法。在一个方面中，本专利技术的特征在于包含白介素(IL)-22Fc融合蛋白和载体的药物组合物，其中所述药物组合物当在5℃±3℃储存并避光时具有至少36个月的储存期(shelflife)，且其中所述IL-22Fc融合蛋白包含通过接头与Fc区连接的IL-22多肽。在一些实施方案中，所述药物组合物当在5℃±3℃储存并避光时具有至少42个月的储存期。在前述方面的一些实施方案中，IL-22Fc融合蛋白的浓度为约0.5mg/mL至约20mg/mL。在一些实施方案中，IL-22Fc融合蛋白的浓度为约0.5mg/mL至约5mg/mL。在一些实施方案中，IL-22Fc融合蛋白的浓度为约1mg/mL。在一些实施方案中，IL-22Fc融合蛋白的浓度为约8mg/mL至约12mg/mL。在一些实施方案中，IL-22Fc融合蛋白的浓度为约10mg/mL。在前述方面的一些实施方案中，所述药物组合物还包含稳定剂。在一些实施方案中，所述稳定剂是氨基酸，硫代山梨糖醇，抗坏血酸，一硫代甘油，环糊精，Trolox(6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸)，吡哆素，甘露醇，金属螯合剂或其组合。在一些实施方案中，所述稳定剂是氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是甲硫氨酸，半胱氨酸，色氨酸或其组合。在一些实施方案中，所述氨基酸是甲硫氨酸。在一些实施方案中，稳定剂的浓度为约1mM至约10mM。在一些实施方案中，稳定剂的浓度为约2mM至约8mM。在一些实施方案中，稳定剂的浓度为约5mM。在前述方面的一些实施方案中，如通过AAPH应力测定SEQIDNO：4的M25或M139位的甲硫氨酸的氧化小于10％。在一些实施方案中，SEQIDNO：4的M25位的甲硫氨酸氧化小于5％、小于3％或小于2％。在一些实施方案中，SEQIDNO：4的M139位的甲硫氨酸氧化小于7％、小于6％或小于5％。在前述方面的一些实施方案中，所述药物组合物还包含表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚，烷基苯基聚氧乙烯醚或其组合。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是聚山梨酯。在一些实施方案中，所述聚山梨酯是聚山梨酯20或聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述聚山梨酯是聚山梨酯20。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.001％(w/v)至约0.1％(w/v)。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.01％(w/v)至约0.05％(w/v)。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.01％(w/v)至约0.07％(w/v)。在一些实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.02％(w/v)。在一些实施方案中，聚山梨酯20的浓度为约0.02％(w/v)。在前述方面的一些实施方案中，所述药物组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、组氨酸或其组合。在一些实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐。在一些实施方案中，所述磷酸盐是磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸三钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸三钾或其混合物。在一些实施方案中，所述磷酸盐是磷酸二氢钠。在一些实施方案中，所述磷酸盐是磷酸氢二钠。在一些实施方案中，所述磷酸盐是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约5mM至约20mM。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约8mM至约12mM。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约10mM。在前述方面的一些实施方案中，所述药物组合物还包含张度剂。在一些实施方案中，所述张度剂是糖，氨基酸或盐。在一些实施方案中，所述张度剂是糖。在一些实施方案中，所述糖是蔗糖，葡萄糖，甘油或海藻糖。在一些实施方案中，所述糖是蔗糖。在一些实施方案中，所述张度剂是盐。在一些实施方案中，所述盐是氯化钠或氯化钾。在一些实施方案中，张度剂的浓度为约100mM至约500mM。在一些实施方案中，张度剂的浓度为约200mM至约300mM。在一些实施方案中，张度剂的浓度为约240mM。在前述方面的一些实施方案中，所述药物组合物具有约6.6至约8的pH。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约6.8至约7.4的pH。在一些实施方案中，所述药物组合物具有约7.1的pH。在另一个方面，本专利技术的特征在于包含IL-22Fc融合蛋白和载体的药物组合物，所述IL-22Fc融合蛋白包含通过接头与Fc区连接的IL-22多肽，其中所述药物组合物包含约1mg/mL至约10mg/mLIL-22Fc融合蛋白、约5mM甲硫氨酸和约0.02％(w/v)聚山梨酯20，pH7.1，终浓度。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含约10mM磷酸钠和约240mM蔗糖。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1mg/mL或约10mg/mLIL-22Fc融合蛋白。在一些实施方案中，所述磷酸钠是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。在任何前述方面的一些实施方案中，所述药物组合物是单位剂型。在一些实施方案中，所述单位剂型是用于输注的液体制剂。在一些实施方案中，所述用于输注的液体制剂在标称体积小于100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含白介素(IL)-22Fc融合蛋白和载体的药物组合物，其中所述药物组合物当在5℃±3℃储存并避光时具有至少36个月的储存期，且其中所述IL-22Fc融合蛋白包含通过接头与Fc区连接的IL-22多肽。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180126 US 62/622,704;20180712 US 62/697,3721.包含白介素(IL)-22Fc融合蛋白和载体的药物组合物，其中所述药物组合物当在5℃±3℃储存并避光时具有至少36个月的储存期，且其中所述IL-22Fc融合蛋白包含通过接头与Fc区连接的IL-22多肽。


2.权利要求1的药物组合物，其中IL-22Fc融合蛋白的浓度为约0.5mg/mL至约20mg/mL。


3.权利要求1或2的药物组合物，其还包含:
(i)稳定剂；
(ii)表面活性剂；
(iii)缓冲剂；和/或
(iv)张度剂。


4.权利要求3的药物组合物，其中：
(i)稳定剂是氨基酸、硫代山梨糖醇、抗坏血酸、一硫代甘油、环糊精、Trolox(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-甲酸)、吡哆素、甘露醇、金属螯合剂或其组合；和/或
(ii)稳定剂的浓度为约1mM至约10mM，特别是约5mM。


5.权利要求4的药物组合物，其中所述氨基酸是甲硫氨酸、半胱氨酸、色氨酸或其组合。


6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中SEQIDNO:4的M25或M139位的甲硫氨酸的氧化小于10％，其通过AAPH应力所测定。


7.权利要求3-6中任一项的药物组合物，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。


8.权利要求7的药物组合物，其中:
(i)非离子表面活性剂是聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚或其组合；和/或
(ii)表面活性剂的浓度为约0.001％(w/v)至约0.1％(w/v)，特别是约0.02％(w/v)。


9.权利要求8的药物组合物，其中：(i)聚山梨酯是聚山梨酯20或聚山梨酯80或(ii)泊洛沙姆是泊洛沙姆188。


10.权利要求3-9中任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、组氨酸或其组合。


11.权利要求10的药物组合物，其中:
(i)所述磷酸盐是磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾或其混合物；和/或
(ii)缓冲剂的浓度为约5mM至约20mM，特别是约10mM。


12.权利要求3-11中任一项的药物组合物，其中所述张度剂是糖、氨基酸或盐。


13.权利要求12的药物组合物，其中：
(i)所述糖是蔗糖、葡萄糖、甘油或海藻糖；
(ii)所述盐是氯化钠或氯化钾；和/或
(iii)所述张度剂的浓度为约100mM至约500mM，特别是约240mM。


14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物具有约6.6至约8的pH。


15.权利要求14的药物组合物，其中所述药物组合物具有约7.1的pH。


16.包含IL-22Fc融合蛋白和载体的药物组合物，所述IL-22Fc融合蛋白包含通过接头与Fc区连接的IL-22多肽，其中所述药物组合物包含约1mg/mL至约10mg/mLIL-22Fc融合蛋白、约5mM甲硫氨酸和约0.02％(w/v)聚山梨酯20，pH7.1，最终浓度。


17.权利要求16的药物组合物，其中:
(i)所述药物组合物还包含约10mM磷酸钠和约240mM蔗糖；
(ii)所述药物组合物包含约1mg/mL或约10mg/mLIL-22Fc融合蛋白；和/或
(iii)所述磷酸钠是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物。


18.权利要求1-17中任一项的药物组合物，其中:
(i)所述药物组合物是单位剂型；
(ii)所述载体是水；
(iii)所述药物组合物在一个或多个冻融循环中是稳定的；
(iv)所述药物组合物在约25℃稳...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·卡巴科夫，C·王曼赛，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH