制备2,6-二烷基苯乙酸的方法技术

本发明专利技术涉及制备通式(I)的2，6‑二烷基苯乙酸的多阶段方法，通过使2，6‑二烷基溴苯与(1)镁，(2)甲酰胺，(3)酸反应，(4)使所得的苯甲醛氢化，(5)使所得的苯甲醇活化，(6)使经活化的苯甲醇氰化和(7)使所得的腈皂化来制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备2,6-二烷基苯乙酸的方法本专利技术涉及制备通式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法。通式(I)的2，6-二烷基苯乙酸是制备可专门用于在作物保护中防治害虫的生物活性化合物的重要中间体。它们尤其可用于制备杀虫、杀螨或除草的环状酮-烯醇(例如WO2006/089633)，其中相应的2，6-二烷基苯乙酰氯是由这些2，6-二烷基苯乙酸制备的。已知制备2，6-二烷基苯乙酸的各种方法(例如，Bioorg.&Med.Chem.17(2009)4241-56；Chem.Eur.J.19(2013)7334-7；WO2004/050607；WO2010/104217；US20110039701；WO2011/003530；WO2011/089072；WO2018/015489)。但是，这些方法并不完全令人满意。因此，例如在所述的一些方法中，收率并不令人满意或必须使用昂贵的试剂，例如钯催化剂，其结果是合成可能变得不经济。另外，对于制药或农业领域的活性成分的生产，要求将钯或其他重金属去除至非常低的容许残留量。使用敏感的过渡金属催化剂还必须使用高纯度的起始原料，否则可能容易发生催化剂失活(“中毒”)。在不使用钯催化剂的情况下，制备2，6-二烷基苯乙酸的一种可能性包括，例如，首先从2，6-二烷基溴苯开始合成2，6-二烷基苯甲醛；将该醛氢化，得到相应的2，6-二烷基苯甲醇；将该苯甲醇转换成相应的2，6-二烷基苄卤；使苄卤与无机氰化物反应，得到相应的2，6-二烷基苯乙腈，然后水解2，6-二烷基苯乙腈，得到2，6-二烷基苯乙酸。中间体化合物(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙腈的制备是已知的(WO2001/23387)，其中4-氯-2，6-二甲基溴苯首先与丁基锂反应，然后与N，N-二甲基甲酰胺反应，由此得到4-氯-2，6-二甲基苯甲醛；该醛通过硼氢化钠还原，得到4-氯-2，6-二甲基苯甲醇；该醇与亚硫酰氯反应，得到4-氯-2，6-二甲基苄氯；然后利用氰化钠使该苄氯转换成(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙腈。然而，在该方法中使用丁基锂和硼氢化钠是不利的，这两种物质都是昂贵的，而且在工业规模上难以操作(例如在与丁基锂的反应中，反应温度低至-100℃；Chem.Eur.J.2013，19，7334-7)。还已知使用镁代替丁基锂，从而制备相应的2，6-二烷基苯基格氏化合物(例如，Chem.Eur.J.2014，20，6268-71；J.Med.Chem.2017，60，1325-42)。然而，其中没有公开进一步得到2，6-二烷基苯乙酸的反应。还已知(US20110039701；WO2010/104217)使2，6-二烷基苯基格氏化合物与多聚甲醛(paraformaldehyde)反应，由此直接制备相应的苯甲醇，并由所述苯甲醇制备相应的苄氯。然而，该方法的一个缺点是以这种方式制备的苯甲醇只能通过非常昂贵的措施来完全除去多聚甲醛。然而，这是绝对必要的，以避免在后续步骤中形成高度致癌的双(氯甲基)醚。因此，仍然需要一种制备2，6-二烷基苯乙酸的改进方法。因此，本专利技术涉及一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的新方法。其中R1和R2彼此独立地表示C1-C6烷基，并且R3表示氢、C1-C6烷基、氟或氯，其特征在于，在第一步(1)中，在溶剂的存在下使式(II)的2，6-二烷基溴苯与镁反应，得到通式(III)的格氏化合物其中R1、R2和R3具有上文给出的定义，其中R1、R2和R3具有上文给出的含义；在第二步(2)中，该式(III)的格氏化合物与通式(IV)的N，N-二烷基甲酰胺反应，得到化合物(V)其中R4和R5彼此独立地表示C1-C6烷基，或者一起表示-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X是CH2、氧或硫，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上文给出的定义；在第三步(3)中，使所述通式(V)的化合物在酸性条件下通过水解反应，得到所述通式(VI)的醛其中R1、R2和R3具有上文给出的定义；在第四步(4)中，在催化剂存在下使通式(VI)的醛氢化，得到通式(VII)的苯甲醇其中R1、R2和R3具有上文给出的定义；在第五步(5)中，使通式(VII)的苯甲醇反应，得到通式(VIII)的化合物其中R1、R2和R3具有上文给出的定义，并且Y表示氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，在第六步(6)中，使通式(VIII)的化合物与通式(IX)的氰化物反应，得到通式(X)的化合物MCN(IX)，其中M表示锂、钠或钾，其中R1、R2和R3具有上文给出的定义；在第七步(7)中，在酸性或碱性条件下使通式(X)的化合物水解，得到通式(I)的2，6-二烷基苯乙酸其中R1、R2和R3具有上文给出的定义。本专利技术方法由方案1示出。图示1：优选一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法，其中R1和R2彼此独立地表示C1-C6烷基，R3表示氢或氯，R4和R5彼此独立地表示C1-C6烷基，或者一起表示-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中X表示CH2、氧或硫，Y表示氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，M表示锂、钠或钾。特别优选一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法，其中R1和R2彼此独立地表示甲基或乙基，R3表示氢或氯，R4和R5彼此独立地表示C1-C6烷基，或者一起表示-(CH2)2-O-(CH2)2-，Y表示氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，M表示锂、钠或钾。非常特别优选一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法，其中R1和R2彼此独立地表示甲基或乙基，R3表示氢或氯，R4和R5彼此独立地表示甲基或正丁基，或者一起表示-(CH2)2-O-(CH2)2-，Y表示氯或溴，M表示钠或钾。极为优选一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法，其中R1和R2表示甲基，R3表示氯，R4和R5表示甲基，Y表示氯或溴，M表示钠。同样极为优选一种制备式(I)的2，6-二烷基苯乙酸的方法，其中R1和R2表示甲基，R3表示氢，R4和R5表示甲基，Y表示氯或溴，M表示钠。非常特别优选制备：(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酸、(4-氯-2，6-二乙基苯基)乙酸、2，6-二甲基苯乙酸和2，6-二乙基苯乙酸。重点是制备(4-氯-2，6-二甲基苯基)乙酸和2，6-二甲基苯乙酸。本专利技术还提供通式(V)的新化合物其中R1、R2、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)的化合物的方法/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180410 EP 18166472.31.制备式(I)的化合物的方法



其中
R1和R2彼此独立地表示C1-C6烷基，
并且
R3表示氢、C1-C6烷基、氟或氯，
其特征在于，在第一步(1)中，在溶剂存在下使式(II)的化合物与镁反应，得到式(III)的化合物，



其中R1、R2和R3具有上文给出的定义，



其中R1、R2和R3具有上文给出的含义；



其中
R4和R5彼此独立地表示C1-C6烷基，或者一起表示-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中
X表示CH2、氧或硫，



其中R1、R2、R3、R4和R5具有上文给出的定义；
在第三步(3)中，使式(V)的化合物在酸性条件下通过水解反应得到式(VI)的化合物



其中R1、R2和R3具有上文给出的定义，
在第四步(4)中，在催化剂存在下使式(VI)的化合物氢化，得到式(VII)的化合物



其中R1、R2和R3具有上文给出的定义；
在第五步(5)中，使式(VII)的化合物反应，得到式(VIII)的化合物



其中R1、R2和R3具有上文给出的定义，并且
Y表示氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，
在第六步(6)中，使式(VIII)的化合物与式(IX)的氰化物反应得到式(X)的化合物
MCN(IX)，
其中
M表示锂、钠或钾，



其中R1、R2和R3具有上文给出的定义；
在第七步(7)中，在酸性或碱性条件下使式(X)的化合物水解，得到式(I)的化合物



其中R1、R2和R3具有上文给出的定义。


2.根据权利要求1所述的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示C1-C6-烷基，
R3表示氢或氯，
R4和R5彼此独立地表示C1-C6烷基，或一起表示-(CH2)2-X-(CH2)2-，其中
X表示CH2、氧或硫，
Y表示氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，
M表示锂、钠或钾。


3.根据权利要求1所述的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示甲基或乙基，
R3表示氢或氯，
R4和R5彼此独立地表示C1-C6烷基或一起表示-(CH2)2-O-(CH2)2-，
Y表示氯、溴、OSO2Me、OSO2(4-Me-Ph)或OSO2CF3，
M表示锂、钠或钾。

【专利技术属性】
技术研发人员：T·希姆勒，D·布罗姆，W·A·莫拉迪，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE