一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一组用于预测鼻咽癌转移风险的血浆蛋白标志物及其应用。标志物包括SLAMF5，ESM‑1，MMP‑8，INSR，Serpin A5。本发明专利技术5个蛋白表达构成的蛋白标签，可以反映鼻咽癌患者的生物学特异性，可以更准确地预测鼻咽癌患者的转移风险及预后，更好地指导临床用药，对无远处生存的预测效能要优于单个蛋白，肿瘤N分期和EBV‑DNA水平。

【技术实现步骤摘要】
一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物及其应用
本专利技术涉及生物标志物
，更具体地，涉及一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物及其应用。
技术介绍
鼻咽癌(NPC)是一种侵袭性头颈恶性肿瘤，全世界大约40％的病例发生在我国，而在我国尤以广东省等华南地区最为高发。鼻咽癌高发于青壮年，70％的患者初次就诊时已属中晚期，给患者家庭带来沉重负担，给我国人民的生命健康带来严重威胁。近年来，随着现代影像技术的应用、放射治疗技术的进步和放化疗综合治疗策略的应用，鼻咽癌的局部控制率明显提高，远处转移成为治疗失败的主要模式。根据文献报道，鼻咽癌患者在初诊根治性治疗后的远处转移率高达30～40％，且转移性鼻咽癌患者对治疗的反应性差，预后不良，其中位生存期约12个月，3年生存率不到10％。目前，鼻咽癌远处转移的预测主要是基于TNM临床分期，(T是原发灶，N是淋巴结，M是远处转移)，其中主要以N分期，即淋巴结分期预测鼻咽癌患者远处转移风险。最近也有研究发现，治疗前外周血的EB病毒DNA载量(高发区的鼻咽癌跟EB病毒感染密切相关)也有一定的预测鼻咽癌患者转移的作用。但是相同分期和治疗前EBV水平相近的患者，在接受同一标准治疗后，是否发生转移也存在着较大差异。显然，仅仅基于解剖学信息的TNM临床分期和治疗前EBV-DNA水平并不能完全准确地预测鼻咽癌患者的转移风险及预后。同时，TNM临床分期和治疗前EBV-DNA水平不能很好地用于指导个性化用药，导致目前转移鼻咽癌患者的化疗有效率仅为40～65％，且化疗毒副反应大。如何有效根据患者的表型指导临床用药，具有非常重要的意义。甄别具有“转移潜能”的鼻咽癌患者，做到提前预测并给予有效的治疗，可以显著改善这部分患者的预后。
技术实现思路
本专利技术第一个方面的目的，在于提供一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物。本专利技术第二个方面的目的，在于提供定量上述标志物或其产物表达量的试剂在制备预测鼻咽癌转移风险的检测试剂中的应用。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的第一个方面，提供一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物，该组标志物包括SLAMF5，ESM-1，MMP-8，INSR，SerpinA5。根据本专利技术第一个方面所述的标志物，该组标志物由SLAMF5，ESM-1，MMP-8，INSR，SerpinA5组成。优选地，根据本专利技术第一个方面所述的标志物，所述标志物用于预测鼻咽癌转移风险的评分公式根据LASSO-Cox模型确定。更具体地，根据本专利技术第一个方面所述的标志物，所述评分公式为：分值＝(0.0208×SLAMF5表达量)+(0.1039×ESM-1表达量)+(0.1761×MMP-8表达量)+(0.0161×INSR表达量)+(0.3738×SerpinA5表达量)。更进一步地，根据本专利技术第一个方面所述的标志物，表达量log2转换，进一步地，单位为(pg/ml)。本专利技术的第二个方面，提供定量标志物表达量的试剂在制备预测鼻咽癌转移风险的检测试剂中的应用，所述标志物如本专利技术第一个方面所述。根据本专利技术第二个方面所述的应用，定量标志物表达量的试剂为蛋白定量检测试剂。优选地，根据本专利技术第二个方面所述的应用，定量标志物表达量的试剂为血浆中蛋白定量检测试剂。更优选地，根据本专利技术第二个方面所述的应用，所述蛋白定量检测试剂选自：ELISA试剂、蛋白定量芯片。根据本专利技术第二个方面所述的应用，所述定量标志物或其产物表达量的试剂用于预测鼻咽癌转移风险的评分公式根据LASSO-Cox模型确定。根据本专利技术第二个方面所述的应用，所述定量标志物或其产物表达量的试剂用于预测鼻咽癌转移风险的评分公式为：分值＝(0.0208×SLAMF5表达量)+(0.1039×ESM-1表达量)+(0.1761×MMP-8表达量)+(0.0161×INSR表达量)+(0.3738×SerpinA5表达量)。更进一步地，根据本专利技术第二个方面所述的应用，表达量经log2转换，进一步地，单位为(pg/ml)。本专利技术的有益效果是：本专利技术筛选出来的5个蛋白表达构成的蛋白标签，可以反映鼻咽癌患者的生物学特异性，可以更准确地预测鼻咽癌患者的转移风险及预后，更好地指导临床用药，对无远处生存的预测效能要优于单个蛋白，肿瘤N分期和EBV-DNA水平。附图说明图1：K-M生存分析显示PSDM高风险组鼻咽癌患者(A)无远处转移生存，(B)无疾病生存，和(C)总生存。图2：森林图显示单因素和多因素Cox分析，PSDM是鼻咽癌患者无远处转移生存、无疾病生存和总生存的独立预后因素。图3：时间依赖的ROC和AUC分析显示(A)5年时间点上时间依赖的ROC曲线显示PSDM预测鼻咽癌远处转移的效能优于每个单独的蛋白，(B)连续7年时间里时间依赖的AUC分析显示PSDM预测鼻咽癌远处转移的效能优于每个单独的蛋白，(C)5年时间点上时间依赖的ROC曲线显示PSDM预测鼻咽癌远处转移的效能优于肿瘤N分期和治疗前EBV-DNA水平，和(D)连续7年时间里时间依赖的AUC分析显示PSDM预测鼻咽癌远处转移的效能优于肿瘤N分期和治疗前EBV-DNA水平。图4：K-M生存分析显示根据PSDM分组组鼻咽癌患者是否接受TPF诱导化疗的预后(A)低风险组的无远处转移生存，(B)低风险组的无疾病生存，(C)低风险组的总生存，(D)高风险组的无远处转移生存，(E)高风险组的无疾病生存，(F)高风险组的总生存。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，特举以下实施例结合附图详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。病例筛选：专利技术人选取了228例病人作为非转移性初治的局部晚期鼻咽癌患者的血浆样本，这些患者病人都接受是经过了根治性放射性治疗。其中的93.4％的患者病人(211例)接受过以顺铂为基础的同期化疗。经过87.5个月的随访，其中41人在随访期间发生了转移。专利技术人采用RaybiotechQuantibodyHumanKiloplexProteomicsArray高通量蛋白芯片检测了8例高转移风险(初诊无转移，但在根治性治疗后出现远处转移)和8例低转移风险(初诊无转移，且根治性治疗后随访未出现转移及复发)鼻咽癌患者的初诊血浆标本中1000个血管生成、免疫、炎症等相关蛋白，通过筛选得到50个差异蛋白。实施例1标志物的筛选确定与鼻咽癌无转移生存相关的蛋白：专利技术人利用定制的RaybiotechQuantibodyArray蛋白芯片技术平台在226例标本中检测这50个差异表达基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物，该组标志物包括SLAMF5，ESM-1，MMP-8，INSR，Serpin A5。/n

【技术特征摘要】
1.一组用于预测鼻咽癌转移风险的标志物，该组标志物包括SLAMF5，ESM-1，MMP-8，INSR，SerpinA5。


2.根据权利要求1所述的标志物，其特征在于，该组标志物由SLAMF5、ESM-1、MMP-8、INSR和SerpinA5组成。


3.根据权利要求1或2所述的标志物，其特征在于，所述标志物用于预测鼻咽癌转移风险的评分公式根据LASSO-Cox模型确定。


4.根据权利要求3所述的标志物，其特征在于，所述评分公式为：分值＝(0.0208×SLAMF5表达量)+(0.1039×ESM-1表达量)+(0.1761×MMP-8表达量)+(0.0161×INSR表达量)+(0.3738×SerpinA5表达量)。


5.根据权利要求4所述的标志物，其特征在于，所述评分公式中，表达量经过log2转换。。

【专利技术属性】
技术研发人员：马骏，柳娜，黎映琴，梁叶琳，唐玲珑，陈磊，毛燕萍，何庆梅，杨晓静，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44