【技术实现步骤摘要】
一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途
本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种蝶啶酮拟核苷类似物、其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)、流感、丙肝、艾滋病、中东综合征(MERS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、埃博拉出血热等由RNA病毒感染所致的传染性疾病严重威胁人类的生命健康。RNA病毒突变率较高，对传统抑制病毒复制过程为主的抗病毒药物较易产生耐药性，也难以产生有效疫苗。因此，寻找新型抗病毒药物是亟待解决的关键科学问题。作为RNA病毒，病毒自身编码的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)对病毒的RNA复制起关键作用，RdRp抑制剂可作为抗RNA病毒的广谱抗病毒药物。目前，利巴韦林、法匹拉韦等拟核苷酸类化合物是目前已上市的病毒RdRp抑制剂。但是，现有广谱抗病毒药物结构单一、核苷酸类抗病毒药物体内转化活性代谢产物效率低，药物效果较差，长期使用产生耐药性。
技术实现思路
本专利技术为解决现有的技术问题，提供了一种蝶啶酮拟核苷酸类似物、其制备方法、药物组合物及应用。本专利技术的蝶啶酮拟核苷酸类似物对RdRp具有较好的抑制活性，且对病毒感染性疾病具有较好的治疗作用。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其结构如下所示：其中，表示单键或双键；X为C(R5)、或、
【技术保护点】
1.一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，其结构如下所示：/n
【技术特征摘要】
20200409 CN 20201027574731.一种如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，其结构如下所示：
其中，表示单键或双键；
X为C(R5)、或、
Y为N或N(R6)；
R5为氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-NR5-1R5-2、或、C1-6卤代烷氧基；
R5-1和R5-2独立地选自氢、未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、未取代或R5-1-2取代的C6-10芳基、未取代或R5-1-3取代的杂芳基、C3-10环烷基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、C6-10芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基-(C1-4烷基)-、或、R5-1和R5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R5-1-4取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R5-1-1为羟基、氰基、氨基、卤素或C1-6烷基；
R5-1-2和R5-1-3独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C2-4炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R5-1-4为C1-6烷基、羟基或氨基；
R6为氢、或、-(C＝O)R6-1；
R6-1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基；
R1为氢、未取代或R1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-4烷基)-、或、C1-6烷基；
R1-1为氘、卤素、羟基、氰基、硝基、未取代或R1-1-1取代的C1-6烷基、未取代或R1-1-2取代的C1-6烷氧基、-NR1-1-3R1-1-4、-(C＝O)R1-1-5、-(C＝O)NR1-1-6R1-1-7、-(C＝O)OR1-1-8、或、-S(＝O)2NR1-1-9R1-1-10；
R1-1-1为羟基、氨基、氰基、卤素或C1-4烷基；
R1-1-2为卤素或C1-4烷基；
R1-1-3～R1-1-10独立地选自氢或C1-4烷基；
R2为未取代或R2-1取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、NR2-2R2-3-(C1-6烷基)-；
R2-1为卤素、羟基或C1-4的烷基；
R2-2为氢或C1-6烷基；
R2-3为氢或C1-6烷基；
R3为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、未取代或R3-1取代的C1-6烷氧基、或、-NR3-2R3-3；
R3-1为卤素；
R3-2为氢或C1-4烷基；
R3-3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、未取代或R4-1取代的C1-6烷氧基、或、-NR4-2R4-3；
R4-1为卤素；
R4-2为氢或C1-4烷基；
R4-3为氢或C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，
当X为C(R5)时，Y为N，X与Y之间双键连接；
或者，当X为时，Y为N(R6)，X与Y之间单键连接；
和/或，当R5为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当R5为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基；
和/或，当R5为C1-6卤代烷氧基时，所述的C1-6卤代烷氧基为C1-4卤代烷氧基；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的R5-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R5-1-1时，所述的R5-1-1可相同或不同；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R5-1为C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为C3-6环烷基；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-2取代的C6-10芳基时，所述的R5-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R5-1-2时，所述的R5-1-2可相同或不同；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-2取代的C6-10芳基时，所述的C6-10芳基为苯基；
和/或，当R5-1-2为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R5-1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R5-2为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的R5-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R5-1-1时，所述的R5-1-1可相同或不同；
和/或，当R5-2为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R5-1和R5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的R5-1-4的个数为一个或多个，当存在多个R5-1-4时，所述的R5-1-4可相同或不同；
和/或，当R5-1和R5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的4-10元杂环烷基为4～6元杂环烷基；
和/或，当R5-1-4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R6-1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R6-1为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基；
和/或，当R6-1为C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为C3-6环烷基；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C6-10芳基时，所述的R1-1的个数为一个或多个，当存在多个R1-1时，R1-1可相同或不同；
和/或，当R1为C6-10芳基-(C1-4烷基)-时，所述的C6-10芳基-(C1-4烷基)-为苯基-(C1-3烷基)；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C6-10芳基时，所述的C6-10芳基为苯基或萘基；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述的R1-1-1的个数为一个或多个，当存在多个R1-1-1时，所述的R1-1-1可相同或不同；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-4烷基；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-2取代的C1-6烷氧基时，所述的R1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R1-1-2时，所述的R1-1-2可相同或不同；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当R1-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-1-1为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；
和/或，当R1-1-2为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、丙基或丁基；
和/或，当R1-1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-1-3～R1-1-10为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、异丁基、异丙基或叔丁基；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-6的烷基时，所述的R2-1的个数为一个或多个，当存在多个R2-1时，所述的R2-1可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R2-1取代的C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-4烷基；
和/或，当R2为C1-6烷氧基-C1-6烷基时，所述的C1-6烷氧基-C1-6烷基为C1-4烷氧基-C1-4烷基；
和/或，当R2为NR2-2R2-3-(C1-6烷基)-时，所述的NR2-2R2-3-(C1-6烷基)-为NR2-2R2-3-(C1-4烷基)-；
和/或，当R2-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2-1为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当R2-2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R2-3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴、或碘；
和/或，当R3为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；
和/或，当R3为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C1-6烷氧基时，所述的R3-1的个数为一个或多个，当存在多个R3-1时，所述的R3-1可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当R3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3-2为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当R3-3为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当R4为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-4烷基；
和/或，当R4为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-4卤代烷基；
和/或，当R4为未取代或R4-1取代的C1-6烷氧基时，所述的R4-1的个数为一个或多个，当存在多个R4-1时，所述的R4-1可相同或不同；
和/或，当R4为未取代或R4-1取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-4烷氧基；
和/或，当R4-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4-2为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当R4-3为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基或丙基。
3.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药，其特征在于，
当R5为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为-CF3；
和/或，当R5为C1-6卤代烷氧基时，所述的C1-6卤代烷氧基为-OCF3；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的R5-1-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R5-1为C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R5-1为未取代或R5-1-2取代的C6-10芳基时，所述的R5-1-2的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R5-2为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的R5-1-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R5-2为未取代或R5-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R5-1和R5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的R5-1-4的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R5-1和R5-2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R5-1-4取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基时，所述的4-10元杂环烷基为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基；
和/或，当R6-1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R6-1为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为-CF3；
和/或，当R6-1为C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C6-10芳基时，所述的R1-1的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述的R1-1-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-2取代的C1-6烷氧基时，所述的R1-1-2的个数为一个或多个，当存在多个R1-1-2时，所述的R1-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R1-1为未取代或R1-1-2取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R1-1为-NR1-1-3R1-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：张霁，蒋晟，
申请(专利权)人：瀚海新拓杭州生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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