一种来那替尼杂质G的制备方法技术

本发明专利技术提供一种来那替尼杂质G的制备方法，以N,N‑二甲胺基反式巴豆酸为原料，通过催化剂、溶剂以及反应温度的精心配合，有效的避免了喹啉环中侧链酰胺水解，实现目标产物收率可达44％以上，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度。本发明专利技术制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
一种来那替尼杂质G的制备方法
本专利技术涉及来那替尼杂质，具体涉及一种来那替尼杂质G的制备方法。
技术介绍
来那替尼是由美国Wyeth制药公司进行开发，并于2009年7月在先前接受过曲妥珠单抗基础治疗的病人中启动了全球乳腺癌III期临床研究试验。2011年10月Wyeth制药公司许可美国Puma生物医药公司开发来那替尼，之后Puma便开启了来那替尼在三线治疗复发转移性乳腺癌方面的研究，于2014年4月，公布了来那替尼一项II期临床研究的积极数据，表明了来那替尼用于HER-2阳性乳腺癌治疗时，疗效优于罗氏赫赛汀；2014年7月23日，Puma公布了实验性抗癌药来那替尼III期临床研究(ExteNET)的积极顶线数据；2017年7月17日获得美国FDA的批准，用于早期、HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险。来那替尼成为首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。众所周知，药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种来那替尼杂质G的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种来那替尼杂质G的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：



包括如下步骤：
(1)以N,N-二甲胺基反式巴豆酸(化合物3)为起始原料，与碘甲烷反应得到化合物4；
(2)将化合物4与草酰氯反应得到化合物5；
(3)将化合物5与化合物2反应得到化合物6；
(4)将化合物6与化合物1偶联得到目标产物来那替尼杂质G。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1)步骤为先将N,N-二甲胺基反式巴豆酸用无水THF溶解，加入碘甲烷，于室温反应36～50小时，然后分离得到化合物4。


3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的化合物4在氮气保护下用无水THF溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水THF溶液，然后移至室温反应2～3小时得到含有化合物5的溶液。


4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)是将从步骤(2)获得的含有化合物5的溶液降温至0～5℃，滴加含有化合物2的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液，然后移至室温反应4～7小时得到含有化合物6的溶液，然后分离得到化合物6。


5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用乙腈溶解，然...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雁武，袁建勇，王敬，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50