【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NLRP3炎性小体调节剂的磺酰脲衍生物相关申请本申请要求2017年12月18日提交的英国专利申请1721185.5号的优先权，其全部内容通过引用结合到本文中。本公开的领域本公开涉及磺酰脲衍生物、其前药和药学上可接受的盐，其可以具有炎性小体抑制活性，并且因此可用于治疗人类或动物身体的方法。本公开还涉及制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗涉及炎性小体活性的病症(如发炎性疾病、自体发炎性疾病和自体免疫疾病及肿瘤性疾病)中的用途。背景自体免疫疾病与促炎因子的过度产生相关。其中之一是白细胞介素-1(IL-1)，其由活化的巨噬细胞、单核细胞、纤维母细胞和先天免疫系统的其他组分(如树突细胞)产生。IL-1参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(SethL.al.Rev.Immunol.2009.27:621-68)。在人类中，22种NLR蛋白质根据其N-末端结构域而被分成四个NLR亚家族。NLRA含有CARD-AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR结构域，NLRC(包括NOD1和NOD...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171218 GB 1721185.51.一种式(I)的化合物：
或其前药、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
R1为C3-C16环烷基或C5-C10芳基，其中C3-C8单环环烷基、多环环烷基或C5-C6芳基任选地被一个或多个R1S取代；其中每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或卤基；
R2为-(CX2X2)n-R2S，其中n为0、1或2，且每个X2独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代；
R2S为4-至8-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代；并且
R3为任选地被一个或多个R3S取代的7-至12-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基，其中每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选地被-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、卤基或-CN取代。
2.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C9-C10双环环烷基。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
其中n为0、1或2。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C12-C16三环环烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为其中n和na各自独立地为0、1、2或3。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R1S取代的C5-C10芳基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为苯基，其被一个、两个或三个R1S取代。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为环戊基、环己基或环庚基，
其中所述环戊基、环己基或环庚基任选地被一个或多个R1S取代。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R1S为甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、F或Cl。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为-R2S。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为-(CX2X2)-R2S。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为-(CX2X2)2-R2S。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个X2为H。
22.在一些实施方案中，至少一个X2为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为4-至8-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为4-至8-元杂环烷基。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为5-至8-元杂环烷基。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为5-至7-元杂环烷基。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为5-至6-元杂环烷基。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为四氢吡喃基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为哌啶基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为吗啉基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为5-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为四氢呋喃基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为吡咯烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为4-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为氧杂环丁基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为氮杂环丁基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为7-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为氮杂环庚基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为8-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为螺7-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为2-氮杂螺[3.3]庚烷，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为2-氧杂螺[3.3]庚烷，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为桥连的杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为桥连的奎宁环基，其任选地被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氧代基取代。
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S为
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的7-至12-元杂环烷基。
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为
49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的5-或6-元杂芳基，其中每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选地被-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、卤基或-CN取代。
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的5-元杂芳基，其中每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选地被-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、卤基或-CN取代。
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的6-元杂芳基，其中每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选地被-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、卤基或-CN取代。
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的吡咯基。
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的吡唑基。
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的咪唑基。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的三唑基。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的四唑基。
57.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的异噁唑基。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的呋喃基。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的噁唑基。
60.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的异噻唑基。
61.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的噻二唑基。
62.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的吡啶基。
63.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的嘧啶基。
64.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的哒嗪基。
65.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为任选地被一个或多个R3S取代的4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑。
66.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为
67.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R3S为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选地被-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、卤基或-CN取代。
68...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·哈里森，A·P·沃特，M·G·波克，
申请(专利权)人：诺瑟拉有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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