一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用，即通过萘普生高价碘化合物的制备和衍生化制备一系列萘普生衍生物。所述化合物能够实现萘普生类分子芳基上特定位点的亲核取代反应，从而达到修饰该类药物分子的目的，拓展其类药物分子的种类。同时提供了该类化合物的制备方法，首先合成萘普生衍生物，再与koser试剂衍生物或芳基碘二乙酸化合物进行阴离子配体交换反应，制备芳基萘普生衍生物高价碘化合物。该类高价碘化合物可对萘普生类分子芳基进行简洁明确的结构修饰，在特定位点精准修饰实现该类药物分子的结构多样性快速合成，便于快速构建庞大的类药化合物库，将极大地推动萘普生类药物活性先导物的发现历程。

【技术实现步骤摘要】
一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用，即通过萘普生高价碘化合物的制备和衍生化制备一系列萘普生衍生物，属于有机合成化学

技术介绍
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)，具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性，具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。此类药物因作用强，毒副作用小，在非甾体消炎镇痛药中有着不可或缺的作用。因此，该类化合物合成领域需要发展一种高效、简单、经济的方法。目前为止，常见萘普生类衍生物是通过对萘普生的脂肪链烃羧基进行修饰或者直接对萘普生芳基进行C-H活化，从而实现在萘普生芳基上修饰，但是这种方法通常需要使用过渡金属催化剂，选择性较差，适用范围窄。以上报道的反应得到的萘普生类药物分子十分有限，不利于构建庞大的萘普生类药物库。综上所述，合成萘普生类衍生物缺乏一种制备工艺简单、选择性好、适用范围广的有效方法。本专利技术提出制备芳基萘普生高价碘化合物，再通过亲核取代反应合成各种芳基取代的萘普生类药物分子，继而推动萘普生类药物活性先导物的发现历程。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用，通过制备芳基萘普生衍生物高价碘化合物，再进行亲核取代反应合成各种芳基取代的萘普生类药物分子，其制备方法简便、直接，高效。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物，其结构通式如下所示：其中，X为阴离子，选自氟、氯、溴、碘、羟基、乙酸基、四氟硼酸基、磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、六氟磷酸基或双三氟甲基磺酰亚胺基；Ar为芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；R为烷基。作为本专利技术所述芳基萘普生衍生物高价碘化合物的优选实施方式，所述取代芳基、取代芳杂环基中的取代基选自卤素、饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基、硝基、三氟甲基或烷氧基。作为本专利技术所述芳基萘普生衍生物高价碘化合物的优选实施方式，所述Ar选自：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自卤素、饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基、硝基、三氟甲基或烷氧基。作为本专利技术所述芳基萘普生衍生物高价碘化合物的优选实施方式，所述芳基萘普生衍生物高价碘化合物的结构如下所示：第二方面，本专利技术提供了上述芳基萘普生衍生物高价碘化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将碘溶于二氯甲烷中，在搅拌条件下加入芳香化合物，然后加入间氯过氧苯甲酸和对甲苯磺酸一水合物，室温反应，反应完成后，旋干溶剂，加入乙醚，强力搅拌后产生白色沉淀，在-20℃下冷却，将得到的白色固体过滤后在真空中干燥，得到koser试剂衍生物备用；(2)在步骤(1)所得的koser试剂衍生物中加入卤代溶剂和萘普生衍生物，室温下搅拌，随后将反应液冷却至0℃后逐滴加入三甲基硅化物，然后室温反应；(3)步骤(2)反应完成后减压蒸馏去除溶剂，加入弱极性溶剂，沉淀得到白色固体产物，即为芳基萘普生衍生物高价碘化合物。作为本专利技术所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，室温反应时间为1h，强力搅拌时间为30min，碘和芳香化合物的摩尔比为1:2，间氯过氧苯甲酸和芳香化合物的摩尔比为3:2，对甲苯磺酸一水合物和芳香化合的摩尔比为1:1。作为本专利技术所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，koser试剂衍生物的摩尔数和卤代溶剂的体积比为1mmol:8mL，萘普生衍生物和koser试剂衍生物的摩尔比为1:1，三甲基硅化物和萘普生衍生物的摩尔比为1:1，室温反应时间为1h。作为本专利技术所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，三甲基硅化物为TMSCl、TMSBr、TMSI、三甲基硅基乙酸、三氟乙酸三甲基硅酯、三甲基硅基甲磺酸酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三甲基硅基苯磺酸酯中的至少一种，卤代溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,1,2-三氟三氯乙烷、四氯化碳、六氟异丙醇、2,2,2-三氟乙醇、1,1-二氯乙烷中的至少一种；所述步骤(3)中，弱极性溶剂为乙醚、正己烷、石油醚中的至少一种。第三方面，本专利技术提供了上述芳基萘普生衍生物高价碘化合物在制备萘普生衍生物中的应用。第四方面，本专利技术提供了一种萘普生药物的衍生化方法，所述方法包括以下步骤：将上述芳基萘普生衍生物高价碘化合物与式(2)化合物在溶剂中反应，生成式(3)化合物，其中，Nu选自C、N、O、P或S。作为本专利技术所述方法的优选实施方式，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、石油醚中的至少一种。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物，这是一种高效的亲电试剂，所述化合物能够实现萘普生类分子芳基上特定位点的亲核取代反应，从而达到修饰该类药物分子的目的，拓展其类药物分子的种类。同时提供了该类化合物的制备方法，首先合成萘普生衍生物，再与koser试剂衍生物或芳基碘二乙酸化合物进行阴离子配体交换反应，制备芳基萘普生衍生物高价碘化合物。该方法可直接简洁、高效、大量地制备芳基萘普生衍生物高价碘化合物。该化合物易于制备、稳定、反应活性高，该类高价碘化合物可对萘普生类分子进行简洁明确的结构修饰，实现该类药物分子的结构多样性快速合成，便于快速构建庞大的类药化合物库，将极大地推动药物活性先导物的发现历程。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的苯基萘普生甲酯三氟甲磺酸高价碘的1HNMR图谱。图2为本专利技术实施例2制备的4-甲基苯基萘普生甲酯三氟甲磺酸高价碘1HNMR图谱。图3为本专利技术实施例3制备的2.4.6-三甲基苯基萘普生甲酯三氟甲磺酸高价碘1HNMR图谱。图4为本专利技术实施例4制备的4-甲氧基苯基萘普生甲酯氯高价碘1HNMR图谱。图5为本专利技术试验例1制备的萘普生甲酯氟化物的1HNMR图谱。图6为本专利技术试验例2制备的萘普生甲酯对甲苯甲酸酯的1HNMR图谱。具体实施方式为更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1一种苯基萘普生甲酯三氟甲磺酸高价碘的制备，包括以下步骤：1)将羟基(对甲苯磺酰氧基)碘苯10mmol加入二氯甲烷80mL和2,2,2-三氟乙醇8mL的混合溶液中，随后加入萘普生甲酯化合物10mmol，将反应液冷却至0℃后逐滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯10mmol，然后在室温下反应1h。2)反应完成后减压蒸馏去除溶剂，加入乙醚搅拌沉淀得到白色固体产物，产率为88％。苯基萘普生甲酯三氟甲磺酸高价碘的核磁表征如图1所示：1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.10(d,J＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物，其特征在于，其结构通式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物，其特征在于，其结构通式如下所示：



其中，X为阴离子，选自氟、氯、溴、碘、羟基、乙酸基、四氟硼酸基、磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、六氟磷酸基或双三氟甲基磺酰亚胺基；
Ar为芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；
R为烷基。


2.如权利要求1所述的芳基萘普生衍生物高价碘化合物，其特征在于，所述取代芳基、取代芳杂环基中的取代基选自卤素、饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基、硝基、三氟甲基或烷氧基。


3.如权利要求1所述的芳基萘普生衍生物高价碘化合物，其特征在于，所述Ar选自：



其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自卤素、饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基、硝基、三氟甲基或烷氧基。


4.如权利要求1～3任一项所述的芳基萘普生衍生物高价碘化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将碘溶于二氯甲烷中，在搅拌条件下加入芳香化合物，然后加入间氯过氧苯甲酸和对甲苯磺酸一水合物，室温反应，反应完成后，旋干溶剂，加入乙醚，强力搅拌后产生白色沉淀，在-20℃下冷却，将得到的白色固体过滤后在真空中干燥，得到koser试剂衍生物备用；



(2)在步骤(1)所得的koser试剂衍生物中加入卤代溶剂和萘普生衍生物，室温下搅拌，随后将反应液冷却至0℃后逐滴加入三甲基硅化物，然后室温反应；



(3)步骤(2)反应完成后减压蒸馏去除溶剂，加入弱极性溶剂，沉淀得到白色固体产物，即为芳基萘普生衍生物高价碘化合物。


5.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈超，周均，涂伯榕，贺浩，陈泗林，郭盛柱，吴盼盼，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：广东;44