活化AMPK的化合物及其使用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于活化AMPK的化合物，其为腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐。并公开了该化合物的应用，此化合物适用于活化AMPK(AMP‑活化蛋白激酶)，并使用该化合物于预防或治疗生理状况或疾病，因此于哺乳动物预防或治疗可被AMPK改善的生理状况或疾病。

【技术实现步骤摘要】
活化AMPK的化合物及其使用本专利技术是一件分案申请，原申请的申请日为2013年9月26日，申请号为201310444518.X，专利技术名称为：活化AMPK的化合物及其使用。
本专利技术关于腺嘌呤，此化合物适用于活化AMPK(AMP-活化蛋白激酶)，并使用该化合物于预防或治疗生理状况或疾病。
技术介绍
AMPK明确为细胞能量的感应器及能量需求的回应者。AMPK为异三元体由催化性α次单元体、调节性β、γ次单元体组成，所有次单元体在真核生物具高度保留性。AMPK活化是借由其上游激酶如LKB1、钙离子/携钙素依赖的蛋白质磷酸激酶(Ca2+/Calmodulindependentkinase)及TAK1磷酸化α次单元体具保留性的第172苏胺酸残基，由生理或病理压力造成高AMP/ATP比例亦活化AMPK。AMPK活化后会促进分解代谢路径进行并抑制合成代谢，借由减少ATP消耗及促进ATP生成进而恢复细胞能量平衡。作为一能量代谢平衡调节者，AMPK被认为对代谢症候群，包括第二型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等为一具潜力的药物标的。许多代谢症候群都与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗是为一病理状态，在此状况细胞无法对胰岛素进行回应，因此血液中过多的葡萄糖无法移除至骨胳肌或脂肪组织。在肌肉细胞中，AMPK活化以非胰岛素依赖性方式，通过转录调控增加葡萄糖运输蛋白(GLUT4)表现量，并诱导GLUT4转移至细胞膜上导致细胞摄取葡萄糖速率增加。AMPK活化亦分别借由抑制乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase)及羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoAreductase)抑制脂肪酸及胆固醇合成。此外AMPK活化导致数个转录因子的抑制，包括SREBP-1c,ChREBPandHNF-4a，并下降调节脂肪酸合成及糖质新生作用相关酵素的蛋白质表现。上述提及的研究发现，均支持AMPK是为代谢症候群尤其糖尿病的治疗标的。除了能量代谢平衡调节外，AMPK亦参与数个细胞机制的调节，包括发炎反应、细胞生长、细胞雕亡、自体吞噬、老化及分化。许多研究显示AMPK为发炎反应抑制者。AMPK活化通过抑制细胞核转录因子(NF-κB)的讯息传递抑制发炎反应。细胞核转录因子的讯息传递为活化先天免疫及后天免疫主要路径，当AMPK活化后会通过刺激SIRT1、ForkheadboxO(FoxO)或peroxisomeproliferator-activatedreceptorco-activator1α(PGC1α)抑制细胞核转录因子的转录活性以达到抑制发炎反应的效果。此外数个研究室亦证明AMPK活化抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的蛋白质表现。环氧化酶-2是为一诱导性酵素，可被发炎性细胞激素及生长因子调控，其功能为将花生四烯酸转化成前列腺素因而导致发炎反应及疼痛，因此抑制环氧化酶的活性或表现已被证实具抗发炎作用。数个AMPK活化剂已于生物体内实验被证实具抗发炎功能。举例而言，5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleoside(AICAR)于小鼠模式已被证实可缓解由三硝基苯磺酸或右旋糖酐硫酸酯钠所引起的急性及复发性结肠炎，AICAR治疗显著降低疾病小鼠的体重减少并减缓发炎反应。此外AICAR对于人类多发性硬化症动物模式(EAE)有明显的治疗效果，亦降低以脂多醣诱导小鼠肺损伤的严重程度。细胞讯息传递路径失调可能会导致细胞异常生长，最终导致癌症。哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白(mTOR)是为一丝胺酸/苏胺酸激酶，其调控细胞生长及自体吞噬作用。哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白讯息传递路径的活性失调在许多不同癌症被发现，因此哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白抑制剂被认为是癌症治疗的潜力药物。大量研究证实AMPK磷酸化tuberoussclerosiscomplex2(TSC2)及Raptor达到抑制哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白路径。各种AMPK活化剂包括AICAR、metformin、phenformin已被证实抑制哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白讯息路径，并抑制癌细胞生长。此外AMPK活化通过抑制哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白复合体-1诱导自体吞噬作用。由于AMPK抑制哺乳动物雷帕霉素标靶蛋白复合体-1，Ulk1上第757丝胺酸磷酸化减少，其后第317及777丝胺酸被AMPK磷酸化，Ulk1被AMPK磷酸化后随的启动自体吞噬作用。综上所述，AMPK被认为对许多人类疾病或病理状况，包括发炎性疾病、伤口愈合、神经退化、癌症、氧化压力及心血管疾病为一很好的治疗标的。事实上，AMPK活化剂已被应用于至少24类疾病的临床试验，包括:细菌及真菌疾病、行为及心理失调、血液及淋巴疾病、癌症、肿瘤、消化系统疾病、耳鼻喉疾病、眼疾、腺体及贺尔蒙相关疾病、心血管疾病、免疫系统疾病、嘴巴及牙齿疾病、肌肉、骨胳、软骨疾病、神经系统疾病、营养及代谢性疾病、呼吸道疾病、皮肤及结缔组织疾病、伤口愈合等。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新颖AMPK活化剂-腺嘌呤及使用该化合物于预防或治疗疾病。本专利技术提供一种用于活化AMPK的化合物，其为腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐。本专利技术提供上述化合物作为制备治疗可被AMPK活化剂改善的疾病或生理状况的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备治疗发炎性生理状况或疾病的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备预防或治疗前期糖尿病、第二型糖尿病、代谢症候群的一种或其组合的生理状况或疾病的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备预防或治疗前期糖尿病、第二型糖尿病、代谢症候群的一种或其组合的生理状况或疾病的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备预防或治疗阿兹海默症的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备治疗可被自体吞噬作用改善的疾病或生理状况的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备伤口愈合过程抑制疤痕形成的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备加强伤口愈合的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备哺乳动物中保护及治疗受活性氧族伤害的细胞的药物的应用。本专利技术提供上述化合物作为制备预防或治疗癌症药物的应用。根据本专利技术的实施例，提供一新颖AMPK活化剂-腺嘌呤，可于细胞内活化AMPK，因此可于哺乳动物预防或治疗可被AMPK改善的生理状况或疾病。根据本专利技术的实施例，提供一通过活化AMPK降低血糖的方法，从而预防或治疗疾病包括：代谢症候群、前期糖尿病、第二型糖尿病、胰岛素抵抗，其中给予需要此治疗的哺乳动物有效剂量的腺嘌呤及/或医药学上可接受的盐。根据本专利技术的实施例，提供一通过活化AMPK抗发炎的方法，从而预防或治疗发炎性状况或疾病，其中给予需要此治疗的哺乳动物有效剂量的腺嘌呤及/或医药学上可接受的盐。根据本专利技术的实施例，提供一通过活化AMPK抑制纤维母细胞生长的方法，从而于伤口愈合期间预防疤痕组织生成。根据本专利技术的实施例，提供一加强伤口愈合的方法，其中给予需要此治疗的哺乳动物有效剂量的腺嘌呤及/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐作为制备治疗发炎性生理状况或疾病的药物的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种腺嘌呤及/或其医药学上可接受的盐作为制备治疗发炎性生理状况或疾病的药物的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述发炎性生理状况或疾病选自由僵直性脊柱炎、关节炎、气喘、动脉粥样硬化、发炎性肠病、皮肤炎、大肠憩室炎、溃疡性大肠炎、纤维肌痛症、肝炎、系统性红斑性狼疮、肾炎和神经退化性疾病所组成的组。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述发炎性生理状况或疾病是气喘。


4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述发炎性生理状况或疾病是发炎性肠病。


5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述发炎性肠病选自由克隆氏症、结肠炎和激躁性结肠症所组成的组。

【专利技术属性】
技术研发人员：邱壬乙，陈翰民，郭正宜，林俊材，黄纯芳，
申请(专利权)人：华安医学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71