肺动脉高压靶向治疗的速效制剂制造技术

本发明专利技术的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。基础溶液的组分包括聚谷氨酸、羟乙基淀粉和血管活性肠肽，聚谷氨酸和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，血管活性肠肽6mg/L。一氧化氮微泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成，蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质量比为1∶20，粒径范围为6～10μm。本发明专利技术的速效制剂用于肺动脉高压的治疗。

【技术实现步骤摘要】
肺动脉高压靶向治疗的速效制剂
本专利技术涉及一种肺动脉高压治疗的制剂，特别涉及一种肺动脉高压靶向治疗的速效制剂。
技术介绍
肺动脉高压(PAH)是一种血流动力学异常状态，指肺动脉压力超过一定界限值，主要以肺血管内膜增生和纤维化、外膜增厚伴中度炎症浸润、原位血栓和丛状病变为特征。肺动脉高压定义为在静息状态下，经右心导管检查，测得平均肺动脉压力≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。多细胞、血管损伤使肺动脉重构，限制肺动脉血流，使得肺血管阻力进行性增加，导致右心后负荷增大，引起右心室肥大，最终导致右心衰竭甚至死亡。作为一种严重的肺血管疾病，肺动脉高压的发病机制十分复杂，可能由各种因素引起，其细胞和分子信号传导机制尚未明确。尽管药物治疗显著改善了患者的临床症状，但是至今肺动脉高压仍然是一种无法治愈的慢性疾病。目前，临床上应用肺血管舒张药治疗肺动脉高压，但是这些药物不能选择性地作用于肺循环，因而作用效果有限。此外，蛋白药物血管活性肠肽(VIP)也具有肺动脉高压缓解效果，但单用血管活性肠肽的效果不佳，可能与其缺乏靶向性和渗透性有关。研究发现，一氧化氮(NO)对于肺动脉高压具有很好的治疗潜力。一氧化氮作为内皮依赖性舒血管因子，在肺动脉高压治疗中具有很强的舒张血管作用，其动脉扩张的程度大于静脉，且不影响体循环阻力，有希望成为理想的肺血管降压药。已有报道的用于补充体内一氧化氮的方法多是应用一氧化氮供体化合物，例如他汀类药物、精氨酸等。这些一氧化氮供体化合物通过体内复杂的生物酶等作用才能产生出一氧化氮分子。但是这些一氧化氮供体化合物给药剂量较高，产生的一氧化氮分子无法迅速浓集于肺动脉部位起效，全身副作用较大，存在潜在安全性问题。直接应用一氧化氮分子进行肺动脉高压的治疗，其作用发挥的最好，安全性也最高。但是一氧化氮分子是气体形态，一氧化氮气体(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度仅为5.6×10-3g/L(相当于0.186μmol/L)，无法直接制成普通药物制剂。因此，虽然一氧化氮对肺动脉高压具有很好的治疗潜力，但是一氧化氮作为气体，目前尚未见到能将一氧化氮气体高效携载于药物制剂并进行肺动脉高压治疗的研究报道。因此，制备高效携载一氧化氮气体的肺动脉高压制剂是实现肺动脉高压的高效治疗的限制性瓶颈。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏高效携载一氧化氮气体的肺动脉高压治疗制剂)提供一种肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，为保证治疗肺动脉高压提供充分的保障，同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。本专利技术人发现蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的6～10μm微泡具有高效携载一氧化氮的能力。此外，本专利技术人发现，一氧化氮微泡的浓度和粒径对于其发挥肺动脉高压的安全和靶向治疗具有至关重要的作用。为了保证一氧化氮微泡在肺动脉局部的黏附起效，需要一种与血管壁具有高亲和力的介质。此外，血管活性肠肽(VIP)与一氧化氮分子之间也具有协同效果，但是如何发挥这些组分的协同作用，形成肺动脉高压靶向治疗制剂目前尚未见的研究报道。通过大量实验发现，本专利技术人将肺动脉高压治疗的各项有利因素有机结合，形成本专利技术的一种肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，该速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。上述的基础溶液的组分包括聚谷氨酸、羟乙基淀粉和血管活性肠肽，聚谷氨酸和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，血管活性肠肽6mg/L。上述的羟乙基淀粉的分子量范围为9000-600000，取代度为0.2～0.7，包括：低分子羟乙基淀粉、中分子羟乙基淀粉和高分子量高取代级的羟乙基淀粉。上述的基础溶液中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质，包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇。上述的一氧化氮微泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成。上述的蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质量比为1∶20。上述的一氧化氮微泡的粒径范围为6～10μm。上述的一氧化氮微泡在速效制剂中的浓度为1×105～5×105个/mL。一种上述的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)取质量比为1∶20的蛋黄磷脂和泊洛沙姆，混合，溶解于65℃10倍质量的无水叔丁醇中，缓慢降温至溶液凝固，-10℃静置过夜，冷冻干燥得到疏松的冻干粉，转入具塞瓶中，充入一氧化氮气体至饱和，加入5倍冻干粉质量的注射用水中，混匀，即得一氧化氮微泡。(2)取质量比为1∶10的聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4，溶解于15倍质量的注射用水中，加入血管活性肠肽至6mg/L，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的一氧化氮微泡，形成治疗肺动脉高压的速效制剂，15～20℃环境中密封避光保存。上述的速效制剂用于肺动脉高压的治疗。本专利技术的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂具有以下优点：①利用粒径优势，发挥一氧化氮微泡肺靶向作用，且一氧化氮微泡在肺低压下的爆破作用有利于一氧化氮的快速释放和吸收；②发挥血管活性肠肽和一氧化氮的协同治疗肺动脉高压作用；③聚谷氨酸和羟乙基淀粉组成的基础溶液与蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜的一氧化氮微泡之间发挥协同作用，增强肺动脉局部的黏附滞留作用；④不使用任何一氧化氮供体化合物，不会因为一氧化氮供体化合物对机体组织产生不良反应和毒副作用；⑤储存和运输便捷。具体实施方式下文将详细描述本专利技术具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。实施例1肺动脉高压靶向治疗的速效制剂的制备实验组治疗肺动脉高压的速效制剂制备：按照表1的组分比例，具体步骤如下：(1)一氧化氮微泡的制备：取质量比为1∶20的蛋黄磷脂和泊洛沙姆，混合，溶解于65℃10倍质量的无水叔丁醇中，缓慢降温至溶液凝固，-10℃静置过夜，冷冻干燥得到疏松的冻干粉，转入具塞瓶中，充入一氧化氮气体至饱和，加入5倍冻干粉质量的注射用水中，混匀，即得一氧化氮微泡。(2)取质量比为1∶10的聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4，溶解于15倍质量(即：聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4总质量的15倍)的注射用水中，加入血管活性肠肽(VIP)至6mg/L，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的一氧化氮微泡，按照表1设计调整一氧化氮微泡的浓度，形成实验组的治疗肺动脉高压的速效制剂，15～20℃环境中密封避光保存。对照组制剂的制备：按照表1的组分比例，参照实验组的方法进行。各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项组分缺失或组分质量百分含量超出本申请权利要求项保护的范围。表1实验组和对照组的制剂组成注：“√”代表该项为实施例1实验组的浓度和方法制备；“/”代表该项不存在；*代表该项组分被括号内的组分替代；VEGF代表血管内皮生长因子；NO代表一氧化氮气本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其主要特征在于：所述的速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。/n

【技术特征摘要】
1.肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其主要特征在于：所述的速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。


2.根据权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的基础溶液的组分包括聚谷氨酸、羟乙基淀粉和血管活性肠肽，聚谷氨酸和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，血管活性肠肽6mg/L。


3.根据权利要求2的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的羟乙基淀粉的分子量范围为9000-600000，取代度为0.2～0.7，包括：低分子羟乙基淀粉、中分子羟乙基淀粉和高分子量高取代级的羟乙基淀粉。


4.根据权利要求2的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的基础溶液中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质，包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇。


5.根据权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的一氧化氮微泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成。


6.根据权利要求5的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵应征，鲁翠涛，姚情，徐荷林，李欣泽，余润洁，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33