使用对电场和磁场的频率扫描的组织刺激方法技术

本公开对应于用于通过频率扫描利用电磁场进行组织刺激的方法和设备。所述频率扫描是指经由以频率Δ的增量施加到组织的电磁场的变化，其适合于组织阻抗响应反馈。此外，本公开的一些方法允许确定刺激频带以便将刺激聚焦在所述频带中，直到组织阻抗响应返回耐受度水平或超过最大刺激时间。用于利用电磁场对组织进行刺激的设备包括：计算单元；连接到计算单元的外部电源；连接到外部电源和计算单元的去耦电路；连接到计算单元和去耦电路的电磁换能器布置；计算单元执行所公开的方法以生成接收电磁换能器布置的激活信号。

Tissue stimulation using frequency scanning of electric and magnetic fields

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用对电场和磁场的频率扫描的组织刺激方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月7日提交的哥伦比亚申请序列号NC2018/0001283的优先权权益。上述专利申请的全部内容由此通过引用并入本文并且将其作为本申请的一部分。本文献中公开的组织刺激与2018年2月7日提交的哥伦比亚申请序列号NC2018/0001282相关。
本公开涉及用于通过频率扫描利用电磁场、电场和磁场进行组织刺激的方法，所述频率扫描是指从初始刺激频率到最终刺激频率经由以频率Δ的增量改变电磁场、电场或磁矢量。这些刺激方法应用于识别组织异常并潜在地纠正此类异常，例如包括识别癌组织以及逆转所述组织的生长和增殖。
技术介绍
众所周知，细胞电环境的改变可影响细胞的正常长期稳态。更具体地，细胞稳态与健康静息膜电位的维持相关，并且该膜电位的改变与不受控制的细胞增殖和分化(转移)有关。根据Yang和Brackenbury(2013)的报道：“膜电位(Vm)，即质膜上的电压，是由于存在具有特定离子选择性和渗透性的不同离子通道/转运蛋白而产生的。Vm是不可兴奋细胞中的关键生物物理信号，其调制重要的细胞活动，诸如增殖和分化。因此，微调不同细胞上表达的各种离子通道/转运蛋白的多重性以便调节Vm。众所周知，癌细胞具有独特的生物电性质。值得注意的是，在许多癌细胞类型中的电生理分析表明，去极化的Vm有利于细胞增殖。离子通道/转运蛋白控制细胞体积和迁移，并且出现的数据也表明Vm的水平在癌细胞迁移中具有功能性作用。…鉴于Vm的波动可在功能上调节肿瘤发生、分化并促进癌症进展，因此它可用作肿瘤检测和治疗的潜在标志，具有预后价值。”除了简单地检测组织异常外，文献著作还普遍表明影响细胞环境以产生细胞膜超极化可实际上逆转肿瘤的发展和转移(参见例如，Ingber，Cancancerbereversedbyengineeringthetumormicroenvironment？，SeminCancerBiol.2008年10月；18(5)；356-364；Lobikin、Chernet、Lobo和Levin，RestingPotential,Oncogene-inducedTumorigenesis,andMetastasis:TheBioelectricBasisofCancerinvivo，PhysBiol.2012年12月；9(6)：065002；以及Kadir、Stacey和Barrett-Jolley，EmergingRolesoftheMembranePotential:ActionBeyondtheActionPotential，Front.Physiol.，2018年11月21日)。Lobikin等人(2012)特别指出：“…与试图杀死肿瘤并因此具有任何剩余癌细胞进行补偿性增殖反应的风险的当前方法相比，寄主重新启动癌细胞的途径的机械解剖可能会产生使癌症正常化的策略[引用删除]。…最令人兴奋的是，经由分子遗传或药理学手段进行的强制超极化...可在功能上减小肿瘤发生。…希望通过揭示生物电在模式形成中的基本作用，有朝一日，生物医学将能够随意激活高度再生模型物种用于使肿瘤组织正常化而不是杀死肿瘤组织的显著途径…”现有技术(诸如以上引用的文章)充满了使用靶向离子通道的药物的和分子生物学的工具来调节膜电位并获得上述建议的抗癌结果的建议。然而，应用电场来识别癌组织或试图逆转肿瘤形成的所提出的解决方案受到了大得多的限制。Kadir等人(2018)提到，“甚至追溯到1930年代末，基于肿瘤的电压表读数来检测肿瘤(Burr等人，1938；Burr，1940)。”最近，例如，Palti在美国专利US7333852B2(被指定为肿瘤治疗领域或TTF)中提出并实施了用于治疗癌症的电场的应用。这些TTF的临床结果在以下出版物中有所描述：Kirson、Vymazal、Soustiel、Itzhaki、Mordechovich、Steinberg-Shapira、Gurvich、Schneiderman、Wasserman、Salzberg、Ryffel、Goldsher、Dekel和Palti的Alternatingelectricfieldsarrestcellproliferationinanimaltumormodelsandhumanbraintumors,PNAS2007年6月12日104(24)10152-10157。TTFields的肿瘤抑制作用主要归因于两个独立机制：干扰有丝分裂纺锤体微管的形成以及在裂解期间的细胞的物理破坏，两者都强烈取决于有丝分裂轴的取向与场矢量。根据Novocure所提供的信息(参见https://biopharmadealmakers.nature.com/users/38001-novocure/posts/16531-ttfields-a-radical-new-approach-to-cancer-treatment-using-electric-fields)，一家以OPTUNE商标商业化TTF解决方案的公司和上述‘852专利的受让人，“在1-5Vcm-1的强度与100和500kHz之间的频率下，通过TTFields抑制细胞增殖和加速细胞死亡是最佳的，频率取决于细胞类型——在胰腺癌和NSCLC中，有丝分裂纺锤体在150kHz下被最佳地破坏，并且在卵巢癌和GBM中，有丝分裂纺锤体在200kHz下被最佳地破坏。非癌细胞的有丝分裂通常在约50kHz的频率下被破坏。”为了获得最佳结果，Novocure补充说，每天最少应使用TTFields持续18小时。从这个意义上讲，设备的平均每日使用(即治疗依从性)是临床获益的关键组成部分。
技术实现思路
本公开涉及用于通过频率扫描利用电磁场进行组织刺激的方法和设备，并且更具体地，涉及用于通过频率变化利用电场进行组织刺激的第一方法、用于通过频率变化利用磁场进行组织刺激的第二方法、通过频率变化将组织刺激与电场和磁场组合的第三方法，以及用于利用电磁场进行组织刺激的设备。用于利用电磁场进行组织刺激的第一方法包括以下阶段：a)通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加电场刺激，该激活信号的频率利用在时间Δ(Δte)期间以频率Δ(Δfe)的步长的增量或减量从初始组织刺激频率(fie)变化到最终组织刺激频率(ffe)；b)测量对阶段(a)的刺激的组织阻抗响应；c)利用在阶段(b)中测量的组织阻抗响应建立参考水平；d)建立对在阶段(c)中建立的参考水平的耐受度(NT)；e)确定下组织刺激频率(fbx)作为其中组织阻抗响应下降到低于在阶段(d)中建立的耐受度(NT)的点；f)确定上组织刺激频率(ftx)作为其中组织阻抗响应返回在阶段(d)中建立的耐受度(NT)的点；其中上组织刺激频率(ftx)大于下组织刺激频率(fbx)，并且“x”是大于或等于1的自然数。用于利用电场进行组织刺激的第二方法包括以下阶段：a')通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加磁场刺激，该激活信号的频率利用在时间Δ(Δ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于利用电磁场对组织进行刺激的方法，所述方法包括：/na)通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加电场刺激，所述激活信号的所述频率利用在时间Δ(Δt

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 CO NC2018/00012831.一种用于利用电磁场对组织进行刺激的方法，所述方法包括：
a)通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加电场刺激，所述激活信号的所述频率利用在时间Δ(Δte)期间以频率Δ(Δfe)的步长的增量或减量从初始组织刺激频率(fie)变化到最终组织刺激频率(ffe)；
b)测量对阶段(a)的所述刺激的所述组织阻抗响应；
c)利用在阶段(b)中测量的所述组织阻抗响应建立参考水平；
d)建立对在阶段(c)中建立的所述参考水平的耐受度(NT)；
e)确定下组织刺激频率(fbx)作为其中所述组织阻抗响应下降到低于在阶段(d)中建立的所述耐受度(NT)的所述点；
f)确定上组织刺激频率(ftx)作为其中所述组织阻抗响应返回在阶段(d)中建立的所述耐受度(NT)的所述点；
其中所述上组织刺激频率(ftx)大于所述下组织刺激频率(fbx)，并且“x”是大于或等于1的自然数。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始组织刺激频率(fie)、所述最终组织刺激频率(ffe)、所述频率Δ(Δfe)、所述时间Δ(Δte)、所述耐受度(NT)、所述下组织刺激频率(fbx)和所述上组织刺激频率(ftx)由用户在计算单元中建立，并且存储在存储器中。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述耐受度(NT)在约25％和约50％之间。


4.根据权利要求1所述的方法，其中在阶段(a)，所述激活信号尤其选自直流或交流信号、脉冲信号或非交替脉冲序列、具有所述占空比的变化的方波信号、三角波信号、锯齿波信号，其通过振幅调制、通过频率调制、通过相位调制、通过脉冲位置调制，或这些的组合。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始组织刺激频率(fie)和所述最终组织刺激频率(ffe)在约0.1Hz和约1000kHz之间。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述频率Δ(Δfe)是约0.1Hz和约1kHz之间的值。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述时间Δ(Δte)在约1秒和约1小时之间。


8.根据权利要求1所述的方法，其中在阶段(f)之后，完成所述以下阶段：
g)基于在阶段(e)中确定的所述下组织刺激频率(fbx)与在阶段(f)中确定的所述上组织刺激频率(ftx)一起确定刺激频带；以及
h)通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加电场刺激，所述激活信号的所述频率利用在时间Δ(Δte)期间以频率Δ(Δfe)的步长的增量或减量在阶段(g)中确定的所述刺激频带的附近变化；
i)建立最大刺激时间(tmax)；
j)测量对阶段(h)的所述刺激的所述组织阻抗响应；
k)验证在阶段(g)中确定的所述刺激频带中的在阶段(j)中测量的所述组织阻抗响应返回在阶段(d)中建立的所述耐受度(NT)或超过所述最大刺激时间(tmax)。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述最大刺激时间(tmax)在约1小时和约18小时之间。


10.根据权利要求8所述的方法，其中阶段(k)包括所述以下验证：
-如果超过所述最大刺激时间(tmax)，则结束；
-如果未超过所述最大刺激时间(tmax)，并且在阶段(j)中测量的所述组织阻抗响应低于在阶段(d)中建立的所述耐受度(NT)，则重复阶段(h)；
-如果在阶段(g)中确定的所述刺激频带中的在阶段(j)中测量的所述组织阻抗响应超过在阶段(d)中建立的所述耐受度(NT)，则结束。


11.根据权利要求1所述的方法，其中在阶段(a)，通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加磁场刺激，所述激活信号的所述频率利用在时间Δ(Δtm)期间以频率Δ(Δfm)的步长的增量或减量从初始组织刺激频率(fim)变化到最终组织刺激频率(ffm)。


12.根据权利要求11所述的方法，其中在阶段(a)，所述磁场换能器被布置成使得它们生成与所述电场换能器的所述电场正交的磁场。


13.根据权利要求1所述的方法，其中在阶段(e)，所述下组织刺激频率(fbx)和所述上组织刺激频率(ftx)之间的所述频率范围对应于所述中心组织频率。


14.根据权利要求1所述的方法，其中用于所述电场换能器的所述激活信号随组织温度反馈而变化。


15.根据权利要求1所述的方法，其中所述受刺激的生物组织在动物体内。


16.根据权利要求1所述的方法，其中所述受刺激的生物组织是动物。


17.根据权利要求1所述的方法，其中所述电磁换能器与所述组织的外表面接触。


18.根据权利要求1所述的方法，其中所述电磁换能器被定位成与所述生物组织的外表面相距确定的距离。


19.根据权利要求1所述的方法，其中所述电磁换能器的第一部分与所述生物组织的外表面接触，并且所述电磁换能器的第二部分被定位成与所述生物组织的所述外表面相距确定的距离。


20.根据权利要求1所述的方法，其中所述电磁换能器根据限定的序列激活。


21.根据权利要求1所述的方法，其中所述电磁换能器随机激活。


22.根据权利要求1所述的方法，其中所述激活信号在确定的时间、顺序地、相对于所述其他激活信号或各种刺激信号异相地、随机地或根据为所述换能器中的每一个建立的程序被施加到每个换能器。


23.一种用于利用磁场对组织进行刺激的方法，所述方法包括：
a')通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加磁场刺激，所述激活信号的所述频率利用在时间Δ(Δtm)期间以频率Δ(Δfm)的步长的增量或减量从初始组织刺激频率(fim)变化到最终组织刺激频率(ffm)；
b')通过所述电磁换能器布置的所述电场换能器测量对所述磁场刺激的所述组织阻抗响应；
c')利用在阶段(b')中测量的所述组织阻抗响应建立参考水平；
d')建立对在阶段(c')中建立的所述参考水平的耐受度(NT)；
e')确定下组织刺激频率(fbx)作为其中所述组织阻抗响应下降到低于在阶段(d')中建立的所述耐受度(NT)的所述点；
f')确定上组织刺激频率(ftx)作为其中所述组织阻抗响应返回在阶段(d')中建立的所述耐受度(NT)的所述点；
其中所述上组织刺激频率(ftx)大于所述下组织刺激频率(fbx)，并且“x”是大于或等于1的自然数。


24.根据权利要求23所述的方法，其中所述初始组织刺激频率(fim)、所述最终组织刺激频率(ffm)、所述频率Δ(Δfm)、所述时间Δ(Δtm)、所述耐受度(NT)、所述下组织刺激频率(fbx)和所述上组织刺激频率(ftx)由用户在计算单元中建立，并且存储在存储器中。


25.根据权利要求23所述的方法，其中所述耐受度(NT)在约25％和约50％之间。


26.根据权利要求23所述的方法，其中在阶段(a')，所述激活信号尤其选自直流或交流信号、脉冲信号或非交替脉冲序列、具有所述占空比的变化的方波信号、三角波信号、锯齿波信号，其通过振幅调制、通过频率调制、通过相位调制、通过脉冲位置调制，或这些的组合。


27.根据权利要求23所述的方法，其中所述初始组织刺激频率(fim)和所述最终组织刺激频率(ffm)在约0.1Hz和约1000kHz之间。


28.根据权利要求23所述的方法，其中所述频率Δ(Δfm)是约0.1Hz和约1kHz之间的值。


29.根据权利要求23所述的方法，其中所述时间Δ(Δtm)在约1秒和约1小时之间。


30.根据权利要求23所述的方法，其中在阶段(f')之后，完成所述以下阶段：
g')基于在阶段(e')中确定的所述下组织刺激频率(fbx)与在阶段(f')中确定的所述上组织刺激频率(ftx)一起确定刺激频带；
h')通过接收激活信号的电磁换能器布置向组织施加磁场刺激，所述激活信号的所述频率利用在时间Δ(Δtm)期间以频率Δ(Δfm)的步长的增量或减量在阶段(g')中确定的所述刺激频带的附近变化；
i')建立最大刺激时间(tmax)；
j')通过所述电磁换能器布置的电场换能器测量对阶段(h')的所述刺激的所述组织阻抗响应；
k')验证在阶段(g')中确定的所述刺激频带中的在阶段(j')中测量的所述组织阻抗响应返回在阶段(d')中建立的所述耐受度(NT)或超过所述最大刺激时间(tmax)。


31.根据权利要求30所述的方法，其中所述最大刺激时间(tmax)在约1小时和约18小时之间。


32.根据权利要求30所述的方法，其中阶段(k')包括所述以下验证：
-如果超过所述最大刺激时间(tmax)，则结束；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科·贾维尔·韦拉斯科·瓦尔克，
申请(专利权)人：万能量子飞跃技术有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US