提供稠合三环γ‑氨基酸衍生物的盐和/或晶型及制备和应用。所述如式(I)所示，其中，Y选自马来酸、富马酸、氢卤酸(优选为氢溴酸和盐酸)、硫酸、磷酸、L‑酒石酸、柠檬酸、L‑苹果酸、马尿酸、D‑葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、丙二酸、龙胆酸、草酸、戊二酸或糖精
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用
本专利技术涉及医药领域，具体的说，是涉及稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用。
技术介绍
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health Syst Pharm.2007；64(14):1475-1482)。鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合三环γ-氨基酸衍生物，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。本专利技术稠合三环γ-氨基酸衍生物具有稳定性好、便于口服、较好的溶解度和生物利用度。本专利技术的目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合三环γ-氨基酸衍生物的晶体，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。本专利技术的晶体具有易于加工和结晶、处理、稳定性好、便于口服、较好的溶解度和生物利用度。本专利技术的另一目的在于提供所述稠合三环γ-氨基酸衍生物或/和晶体的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供含有所述稠合三环γ-氨基酸衍生物或/和晶体的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述稠合三环γ-氨基酸衍生物或/和晶体的应用。本专利技术提供一种式(I)所示化合物其中：Y选自马来酸、富马酸、氢卤酸、硫酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、丙二酸、龙胆酸、草酸、戊二酸或糖精，优选马来酸、富马酸、氢溴酸或盐酸。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，氢卤酸为氢溴酸和盐酸。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为盐酸，优选所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.59°±0.2°、14.37°±0.2°、15.21°±0.2°、17.98°±0.2°、19.53°±0.2°、23.61°±0.2°、24.13°±0.2°、29.23°±0.2°、30.64°±0.2°。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为盐酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为盐酸，所述的化合物TGA/DSC图谱如图4所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为马来酸，优选所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.71°±0.2°、11.75°±0.2°、16.92°±0.2°、17.88°±0.2°、19.54°±0.2°、23.25°±0.2°、26.28°±0.2°、26.82°±0.2°、28.04°±0.2°、29.84°±0.2°。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为马来酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为马来酸，所述的化合物TGA/DSC图谱如图6所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为富马酸，优选所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.33°±0.2°、14.54°±0.2°、15.77°±0.2°、16.31°±0.2°、17.77°±0.2°、19.58°±0.2°、21.49°±0.2°、25.85°±0.2°、28.33°±0.2°。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为富马酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为富马酸，所述的化合物TGA/DSC图谱如图8所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为氢溴酸，优选所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.58°±0.2°、15.18°±0.2°、17.81°±0.2°、19.37°±0.2°、22.87°±0.2°、23.49°±0.2°、24.12°±0.2°、29.12°±0.2°、30.64°±0.2°。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为氢溴酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱如图9所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，Y为氢溴酸，所述的化合物TGA/DSC图谱如图10所示。根据本专利技术所述化合物的一些具体实施方案，其中，所述化合物的晶体纯度大于70％，优选大于80％，更优选大于90％。其中可以理解的是，这里所述的化合物的晶体，是指X-射线粉末图谱符合本专利技术上述特征的晶体。另一方面，本专利技术还提供了所述的化合物的制备方法，其中，所述方法还包括式(I)所示化合物的制备，包括：以式(II)所示化合物和Y为原料，制备得到式(I)所示化合物；Y为酸，优选马来酸、富马酸、氢卤酸、硫酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、丙二酸、龙胆酸、草酸、戊二酸或糖精，所述的氢卤酸优选氢溴酸或盐酸，更优选马来酸、富马酸、氢溴酸或盐酸。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物在适当的有机溶剂中重结晶得到所述的化合物。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述适当的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、和四氢呋喃中的一种或上述的能够与水互溶的溶剂与水的混合。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述适当的有机溶剂选自四氢呋喃和水的混合溶液、乙酸乙酯、或丙酮。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物与适当的有机溶剂混合形成悬浊液，搅拌1-4天，过滤分离得到所述晶体。根本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)所示化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180712 CN 2018107493351式(I)所示化合物
其中：
Y选自马来酸、富马酸、氢卤酸(优选为氢溴酸和盐酸)、硫酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡萄糖醛酸、乙醇酸、粘酸、琥珀酸、乳酸、乳清酸、帕莫酸、丙二酸、龙胆酸、草酸、戊二酸或糖精。
根据权利要求1所述的化合物，其中，Y选自马来酸、富马酸、氢溴酸或盐酸。
根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为盐酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.59°±0.2°、14.37°±0.2°、15.21°±0.2°、17.98°±0.2°、19.53°±0.2°、23.61°±0.2°、24.13°±0.2°、29.23°±0.2°(更优选其X-射线粉末衍射图谱如图3所示)。
根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为马来酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：8.71°±0.2°、11.75°±0.2°、16.92°±0.2°、17.88°±0.2°、19.54°±0.2°、23.25°±0.2°、26.28°±0.2°、26.82°±0.2°、28.04°±0.2°、29.84°±0.2°(优选X-射线粉末衍射图谱如图5所示)。
根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为富马酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：11.33°±0.2°、14.54°±0.2°、15.77°±0.2°、16.31°±0.2°、17.77°±0.2°、19.58°±0.2°、21.49°±0.2°、25.85°±0.2°、28.33°±0.2°(优选X-射线粉末衍射图谱如图7所示)。
根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为氢溴酸，所述的化合物使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.58°±0.2°、15.18°±0.2°、17.81°±0.2°、19.37°±0.2°、22.87°±0.2°、23.49°±0.2°、24.12°±0.2°、29.12°±0.2°、30.64°±0.2°(优选X-射线粉末衍射图谱如图9所示)。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，石宗军，史少辉，李升，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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