URAT-1抑制剂的新盐型制造技术

本发明专利技术公开了与巯基丁酸酯化合物，例如化合物(1)及其盐(例如钠，钾和钙盐)有关的化合物、盐、晶型和药物组合物，及其制备方法。本发明专利技术还公开了使用所述化合物、盐、晶型和药物组合物治疗疾病或病症，例如痛风和高尿酸血症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】URAT-1抑制剂的新盐型与相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月28日提交的国际申请PCT/CN2018/080889号的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
在各种实施方式中，本专利技术总体上涉及URAT-1抑制剂的新盐型，包含该抑制剂的药物组合物及其制备和使用方法。
技术介绍
尿酸是嘌呤在人体内的最终代谢产物。尿酸主要以钠盐的形式存在于血液中。人的血清尿酸水平通常低于6mg/dL。当血清中的尿酸水平超过7mg/dL(Shi等人，Nature2003，425：516-523)时，尿酸的钠盐会结晶并沉淀在关节和身体其它部位，这可能导致疾病或病症，例如痛风，尿路结石和肾结石等。患有此类疾病或病症的患者通常伴有其它并发症。例如，痛风患者通常还具有并发症，例如高血压、糖尿病、高脂血症、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症、代谢性疾病、肾病、心血管疾病和呼吸系统疾病等(Rock等人，NatureReviewsRheumatology2013，9：13-23)。2002年，日本科学家(远藤小组)报告说，阴离子转运通道蛋白URAT1是负责肾脏中尿酸重吸收的主要蛋白。该小组还发现，具有某些URAT1基因突变的人群中的血液中的尿酸水平仅为正常人群中观察到的十分之一，导致蛋白质浓度降低或非功能性蛋白水平降低(Enomoto等人，Nature2002417：447-452)。这些人类遗传学证据进一步证明，肾脏中的URAT1阴离子转运蛋白在调节血液中尿酸浓度中起着非常重要的作用。人尿酸盐阴离子转运蛋白1，hURAT1，阴离子转运蛋白家族的成员，位于肾近曲小管的上皮细胞的腔表面侧，主要参与肾近曲小管中尿酸的重吸收。URAT1通过与管腔中的尿酸交换细胞内的一价阴离子来完成尿酸的重吸收和排泄少量尿酸。位于肾近曲小管中的阴离子转运通道蛋白还包含阴离子转运通道蛋白OAT4，其与URAT1(蛋白质的氨基酸)具有42％的相似性。通常，URAT1抑制剂还对OAT4和一些其它阴离子运输通道蛋白也具有抑制作用，这些蛋白也将尿酸从肾小管重新吸收回血液。上述内容显示出，抑制URAT1是降低血尿酸水平和治疗相关疾病或病症例如痛风的非常好的和特异性的策略。某些药物和候选药物(例如苯溴马隆，丙磺舒和雷西奈德)是肾脏URAT1阴离子转运通道蛋白的抑制剂，可以帮助实现治疗痛风及其伴随并发症的一个目标，这是为了将血尿酸水平降低至不超过6mg/dL。这代表了用例如别嘌呤醇和非布索坦等化合物抑制黄嘌呤氧化酶的方法的补充，此类化合物通过减少尿酸的产生来降低血液中的尿酸水平。专利技术的简要说明美国专利第9,809,580号描述了多种硫取代的羧酸，例如巯基丁酸化合物，其可有效抑制URAT1并可用于治疗例如痛风和高尿酸血症的疾病或病症。在各种实施方式中，本专利技术涉及例如结晶形式和/或作为基本上纯的分离的盐的硫取代的羧酸及其药学上可接受的盐，包括其的药物组合物，其制备方法，及其使用方法。本专利技术的某些特定实施方式涉及化合物1(2-(1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-巯甲基)环丙基)乙酸)或其药学上可接受的盐，例如钠盐，钾盐或钙盐。本文的化合物1及其药学上可接受的盐可以是基本上纯的。例如，在一些实施方式中，本专利技术提供了基本上纯的化合物1。在一些实施方式中，本专利技术提供了化合物1的基本上纯的盐，例如，化合物1的基本上纯的钠盐(化合物1-Na)，化合物1的基本上纯的钾盐(化合物1-K)，或化合物1的基本上纯的钙盐(例如化合物1-Ca)。在此所述的任何实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐可以为结晶形式。例如，在一些实施方式中，基本上纯的化合物1可以包含化合物1的晶型I，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方式中，基本上纯的化合物1-Na可以包含化合物1-Na的晶型II，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方式中，基本上纯的化合物1-K可以包含化合物1-K的晶型III，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，基本上纯的化合物1-Ca可以包含化合物1-Ca的晶型IV，基本上由其组成或由其组成。本文定义了晶型I，II，III和IV。在一些实施方式中，本专利技术提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。例如，在一些实施方式中，药物组合物可以包含一种或多种本文中的基本上纯的化合物(例如，化合物1、1-Na、1-K或1-Ca)，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方式中，药物组合物可以包含一种或多种选自化合物1的晶型I、化合物1-Na的晶型II、化合物1-K的晶型III和化合物1-Ca的晶型IV的晶型，以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体，基本上由其组成或由其组成。某些特定实施方式涉及包含治疗有效量的例如晶型II的化合物1-Na的药物组合物。在一些实施方中，药物组合物的活性成分可以包含化合物1-Na，基本上由其组成或由其组成。在一些实施方式中，药物组合物中的化合物1-Na以晶型II存在。在一些实施方式中，药物组合物除了晶型II以外，基本上不含化合物1-Na的固体形式。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含化合物1。在一些实施方式中，药物组合物基本上不含化合物1的非钠盐。可以将本文描述的药物组合物配制成用于任何合适的给药途径。在一些实施方式中，可以将药物组合物配制成用于口服施用。例如，在本文所述的任何实施方式中，药物组合物可以配制成片剂或胶囊剂形式。在一些实施方式中，药物组合物可以是肠溶衣的。然而，在一些实施方式中，药物组合物可以是非肠溶衣的。本文所述的化合物、盐和结晶形式可以单独使用，彼此结合或与第二种试剂一起使用。例如，在某些实施方式中，本文所述的药物组合物可包含选自黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶抑制剂、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂及其组合的第二试剂。在本文描述的任何实施方式中，第二试剂可以是别嘌醇、非布索坦或其组合。本专利技术的某些实施方式涉及使用本文的化合物、盐、晶型和/或药物组合物治疗与异常尿酸水平有关的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，化合物1、1-Na、1-K或1-Ca),例如，本文的基本上纯的化合物，晶型；或治疗有效量的本文所述的任何药物组合物。在一些实施方式中，该方法用于治疗一种或多种选自痛风，痛风性关节炎，复发性痛风发作，高尿酸血症，关节发炎，关节炎，尿路结石病，肾脏疾病，肾结石，肾衰竭，高血压，心血管疾病，冠心病，自毁容貌综合症，凯利-西格米勒综合症，铅毒症，甲状旁腺功能亢进症，牛皮癣和结节病的疾病或病症。在一些实施方式中，该方法用于降低血液中的尿酸水平或促进尿酸排泄。在一些具体的实施方式中，该方法用于治疗痛风。在一些具体的实施方式中，该方法用于治疗高尿酸血症。本文所述的方法不限于任何特定的给药途径。例如，在本文描述的任何实施方式中，施用可以是口服施用。在一些实施方式中，本文的方法可以进一步包括向有此需要的受试者施用第二试剂(例如，本文所述)。在一些实施方式中，第二试剂可以同时或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2-(1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-巯甲基)环丙基)乙酸钠(化合物1-Na)的晶型II，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180328 CN PCT/CN2018/0808891.2-(1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-巯甲基)环丙基)乙酸钠(化合物1-Na)的晶型II，





2.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，具有以下一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图：2θ角为8.8、15.2、16.2、17.2、17.6、18.6、20.2、20.9、21.7、22.2、23.1、25.2、25.9和26.4度±0.2°。


3.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，具有四个或多个以下峰的XRPD图：2θ角为8.8、15.2、16.2、17.2、17.6、18.6、20.2、20.9、21.7、22.2、23.1、25.2、25.9和26.4度±0.2°。


4.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，具有八个或多个以下峰的XRPD图：2θ角为8.8、15.2、16.2、17.2、17.6、18.6、20.2、20.9、21.7、22.2、23.1、25.2、25.9和26.4度±0.2°。


5.根据权利要求1所述的晶型II，其特征在于，XRPD图案与图2A所示的基本相同。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的晶型II，其特征在于，差示扫描量热法(DSC)图案与图2B所示的基本相同。


7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的晶型II和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。


8.根据权利要求7所述的药物组合物，其基本上不包含2-(1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-巯甲基)环丙基)乙酸钠的其它固体形式。


9.根据权利要求7或8所述的的药物组合物，其基本上不包含2-(1-(3-(4-氰基苯基)吡啶-4-巯甲基)环丙基)乙酸。


10.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，江岳恒，
申请(专利权)人：益方生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31