一种烟酰胺核糖新的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种烟酰胺核糖新的合成方法，通过将2,3,4,5‑四苯甲酰氧基核糖加入醇溶液中，滴加乙酰氯，进行氯代反应，氯代产物与烟酰胺缩合，缩合产物在甲醇钠脱掉苯甲酰基，经有机溶剂搅拌纯化，结晶得到成品，本发明专利技术选择用2,3,4,5‑四苯甲酰氧基核糖为起始物料，乙酰氯选择性将核糖2‑苯甲酰基氯代，生成β为主的产物，催化剂常见易得，能够有效降低成本，反应设计组分简单，后处理简单，脱保护之后，用有机溶剂去除保护剂及α杂质，经重结晶即可得到高纯度成品。

【技术实现步骤摘要】
一种烟酰胺核糖新的合成方法
：本专利技术属于医药
，尤其涉及一种烟酰胺核糖新的合成方法。
技术介绍
：β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是辅酶I的合成底物，日本和美国学者用β-NMN进行人体抗衰老试验，显示良好效果，同时对胰岛素分泌具有调节作用。β-烟酰胺核糖(NR)是β-NMN关键中间体，大量研究数据表明，NR可以增强机体新陈代谢，可以防止细胞衰老。在肝癌研究试验显示，NR能够阻止小鼠肝癌的发展，诱导肿瘤细胞凋亡。β-NMN是辅酶I合成底物，NR是合成β-NMN的中间体，副作用小，具有广泛的医学研究意义。NR可由生物合成得到，也可通过全合成得到。四乙酰基核糖与烟酰胺缩合会产生α、β两种异构体，两者比例接近1/1，后期纯化困难，文献引入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，由于空间位阻，生成β为主的NR，占比约87％，很大程度上提高了选择性，再通过活性炭柱层析分离纯化结晶得到高纯度β烟酰胺核糖。此方法合成NR选择性高，但是存在一定缺陷：催化剂TMSOTf价格昂贵，使用量较大，TMSOTf产生OTf-等离子在反应结束后用THF多次萃取去除，操作过程繁琐、麻烦，浪费试剂。
技术实现思路
：针对上述问题，本专利技术要解决的技术问题是提供一种烟酰胺核糖新的合成方法，包括以下步骤：(1)将2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖加入有机醇溶剂1中，再加入乙酰氯，反应温度-30～100℃，进行氯代反应，反应完毕，减压蒸除溶剂；(2)在反应瓶中加入尼克烟酰胺和有机醇溶剂2，再将步骤1所得产物加入反应瓶，在-20～100℃温度下进行反应；(3)将步骤2得到的反应液浓缩，加入无机碱水溶液及有机溶剂1，搅拌后浓缩，去除苯甲酸杂质；(4)将步骤3得到的浓缩液，加入有机醇溶剂3和对应的醇钠，控制反应温度-100～20℃进行脱保护反应；(5)反应结束，析出大量固体，抽滤，弃滤液；(6)将步骤5得到的固体，加入有机溶剂2，浆洗去除保护基；(7)将步骤6得到的固体用有机溶剂3浆洗，去除α异构体杂质及未反应的烟酰胺，结晶得到高纯度成品。优选的，步骤1中所述的有机溶醇剂1为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙腈，优选甲醇，步骤1中反应温度优选为-30～-20℃。优选的，步骤2中所述的有机溶醇剂2为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯，优选甲醇，步骤2中反应温度优选为15～25℃。优选的，步骤3中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选氢氧化钠。优选的，步骤3中所述的有机溶剂1为乙腈、乙酸乙酯或甲醇，优选乙酸乙酯。优选的，步骤4中所述的有机醇溶剂3为甲醇或乙醇，优选甲醇，对应的醇钠为甲醇钠，步骤4中反应温度优选为-10～0℃。优选的，步骤6中所述的有机溶剂2为甲醇、乙酸乙酯、正庚烷或丙酮中的一种或者多种，优选乙酸乙酯。优选的，步骤7中所述的有机溶剂3为甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或乙醇中的一种或者多种，优选用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。优选的，所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂优选比例为四氢呋喃：甲醇＝5:1。本专利技术有益效果：1、选用2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖为起始物料，乙酰氯选择性将核糖2-苯甲酰基氯代，空间位阻原因，生成β为主的产物；2、乙酰氯为催化剂，常见易得，能够有效降低成本，且反应设计组分简单，而TMSOTf会引入-OTf，TMSONa等离子，去除这些离子过程繁琐；3、后处理简单，脱保护之后，用有机溶剂去除保护剂及α杂质，经重结晶可得到高纯度成品。附图说明：图1为四苯甲酰基核糖氯代反应实验数据图；图2为本专利技术合成方法示意图；图3为四苯甲酰基核糖氯代反应机理图。具体实施方式：为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过具体实施例及附图来描述本专利技术。但是应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本专利技术的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本专利技术的概念。如图1-3所示，本专利技术的目的是提供一种烟酰胺核糖新的合成方法，将2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖加入醇溶液中，滴加乙酰氯，进行氯代反应，氯代产物与烟酰胺缩合，缩合产物在甲醇钠脱掉苯甲酰基，经有机溶剂搅拌纯化，结晶得到成品，合成具体包括以下步骤：(1)将2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖加入有机醇溶剂1中，再加入乙酰氯，反应温度-30～100℃，进行氯代反应，反应完毕，减压蒸除溶剂，无需进行纯化直接进行下步反应；(2)在反应瓶中加入尼克烟酰胺和有机醇溶剂2，再将步骤1所得产物加入反应瓶，在-20～100℃温度下进行反应；(3)将步骤2得到的反应液浓缩，加入无机碱水溶液及有机溶剂1，搅拌后浓缩，去除苯甲酸杂质；(4)将步骤3得到的浓缩液，加入有机醇溶剂3和对应的醇钠，控制反应温度-100～20℃进行脱保护反应；(5)反应结束，析出大量固体，抽滤，弃滤液；(6)将步骤5得到的固体，加入有机溶剂2，浆洗去除保护基；(7)将步骤6得到的固体用有机溶剂3浆洗，去除α异构体杂质及未反应的烟酰胺，结晶得到高纯度成品。具体的，步骤1中有机溶醇剂1为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙腈等，优选甲醇，步骤1中反应温度优选为-30～-20℃。具体的，步骤2中有机溶醇剂2为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯等，优选甲醇，步骤2中反应温度优选为15～25℃。具体的，步骤3中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠等，优选氢氧化钠。具体的，步骤3中有机溶剂1为乙腈、乙酸乙酯或甲醇等，优选乙酸乙酯。具体的，步骤4中有机醇溶剂3为甲醇或乙醇等，优选甲醇，对应的醇钠为甲醇钠，步骤4中反应温度优选为-10～0℃。具体的，步骤6中有机溶剂2为甲醇、乙酸乙酯、正庚烷或丙酮等中的一种或者多种，优选乙酸乙酯。具体的，步骤7中有机溶剂3为甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或乙醇等中的一种或者多种，优选用四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。具体的，所述的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂优选比例为四氢呋喃：甲醇＝5:1。具体的，四苯甲酰基核糖氯代反应不同温度及投料比对反应的影响，进行一系列的实验筛选，结果如图1。从图1看出，氯代反应乙酰氯与四苯甲酰基核糖投料比10:1，且反应温度控制-25℃左右，转化率最高，且双氯代的杂质较低。固推测四苯甲酰基核糖氯代反应机理如图3。乙酰氯与醇生成对应的乙酸酯及氯化氢，氯化氢通过亲和取代，将2-苯甲酰氧取代下来，苯甲酰氧与氯化氢中氢生成苯甲酸。此反应要求乙酰氯及醇需过量，产生足量氯化氢气体方可进行亲和取代反应，避免直接使用易制毒气体氯化氢。具体实施案例：实施案例1取2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖11.1g(20mmol)加入到100ml干燥的甲醇溶液中，控制反应体系温度-25～-20℃，滴加乙酰氯(15.7g，200mmol)，反应3小时，TLC(n-BuOH/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种烟酰胺核糖新的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：/n(1)将2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖加入有机醇溶剂1中，再加入乙酰氯，反应温度-30～100℃，进行氯代反应，反应完毕，减压蒸除溶剂；/n(2)在反应瓶中加入尼克烟酰胺和有机醇溶剂2，再将步骤1所得产物加入反应瓶，在-20～100℃温度下进行反应；/n(3)将步骤2得到的反应液浓缩，加入无机碱水溶液及有机溶剂1，搅拌后浓缩，去除苯甲酸杂质；/n(4)将步骤3得到的浓缩液，加入有机醇溶剂3和对应的醇钠，控制反应温度-100～20℃进行脱保护反应；/n(5)反应结束，析出大量固体，抽滤，弃滤液；/n(6)将步骤5得到的固体，加入有机溶剂2，浆洗去除保护基；/n(7)将步骤6得到的固体用有机溶剂3浆洗，去除α异构体杂质及未反应的烟酰胺，结晶得到高纯度成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种烟酰胺核糖新的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将2,3,4,5-四苯甲酰氧基核糖加入有机醇溶剂1中，再加入乙酰氯，反应温度-30～100℃，进行氯代反应，反应完毕，减压蒸除溶剂；
(2)在反应瓶中加入尼克烟酰胺和有机醇溶剂2，再将步骤1所得产物加入反应瓶，在-20～100℃温度下进行反应；
(3)将步骤2得到的反应液浓缩，加入无机碱水溶液及有机溶剂1，搅拌后浓缩，去除苯甲酸杂质；
(4)将步骤3得到的浓缩液，加入有机醇溶剂3和对应的醇钠，控制反应温度-100～20℃进行脱保护反应；
(5)反应结束，析出大量固体，抽滤，弃滤液；
(6)将步骤5得到的固体，加入有机溶剂2，浆洗去除保护基；
(7)将步骤6得到的固体用有机溶剂3浆洗，去除α异构体杂质及未反应的烟酰胺，结晶得到高纯度成品。


2.根据权利要求1所述的一种烟酰胺核糖新的合成方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶醇剂1为二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙腈，优选甲醇，步骤1中反应温度优选为-30～-20℃。


3.根据权利要求1所述的一种烟酰胺核糖新的合成方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶醇剂2为二氯甲烷、甲醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张茂华，蒋永飞，苏专专，孙万树，詹立都，
申请(专利权)人：福建康鸿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35