治疗髓性白血病的表观遗传因子和靶向CD33与CD3的双特异性化合物的组合制造技术

本发明专利技术提供了一种表观遗传因子和靶向CD33与CD3的双特异性化合物的组合以治疗髓性白血病，其中表观遗传因子选自组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G‑CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)。因此，本发明专利技术提供一种药物组合物，其包含CD33靶向化合物和至少一种表观遗传因子，并提供表观遗传因子用于改善和/或治疗髓性白血病，其中表观遗传因子增加患者对CD33靶向化合物的响应性。此外，本发明专利技术提供至少一种表观遗传因子用于增加髓性白血病患者对用CD33靶向化合物治疗的响应性；用于治疗髓性白血病的方法，该方法包括给有此需要的患者施用至少一种表观遗传因子和CD33靶向化合物；和试剂盒，该试剂盒包括本发明专利技术所述药物组合物或本发明专利技术所述表观遗传因子和双特异性CD33靶向化合物。

【技术实现步骤摘要】
治疗髓性白血病的表观遗传因子和靶向CD33与CD3的双特异性化合物的组合
本专利技术提供了一种表观遗传因子和靶向CD33与CD3的双特异性化合物的组合以治疗髓性白血病，其中表观遗传因子选自组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白去甲基化酶抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)。因此，本专利技术提供一种药物组合物，其包含CD33靶向化合物和至少一种表观遗传因子，并提供表观遗传因子用于改善和/或治疗髓性白血病，其中表观遗传因子增加患者对CD33靶向化合物的响应性。此外，本专利技术提供至少一种表观遗传因子用于增加髓性白血病患者对用CD33靶向化合物治疗的响应性的用途；用于治疗髓性白血病的方法，该方法包括给有此需要的患者施用至少一种表观遗传因子和CD33靶向化合物；和试剂盒，该试剂盒包括本专利技术所述药物组合物或本专利技术所述表观遗传因子和双特异性CD33靶向化合物。
技术介绍
尽管过去几十年通过密集型疗法的使用(包括多药剂常规化疗和同种异体干细胞移植(SCT))得到一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含CD33靶向化合物和至少一种表观遗传因子的药物组合物，其中：/n(a)所述CD33靶向化合物是双特异性构建体，其包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域；和/n(b)所述至少一种表观遗传因子选自组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)。/n

【技术特征摘要】
20130913 US 61/877,7141.一种包含CD33靶向化合物和至少一种表观遗传因子的药物组合物，其中：
(a)所述CD33靶向化合物是双特异性构建体，其包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域；和
(b)所述至少一种表观遗传因子选自组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种表观遗传因子选自
(a)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，其选自帕比司他、伏立诺他、罗米地辛、N-乙酰地那林、belinostat、givinostat、恩替诺特、mocetinostat、EVP-0334、SRT501、CUDC-101、Quisinostat、abexinostat、LAQ824和丙戊酸；
(b)DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂，其选自5-氮杂胞苷、地西他滨、肼苯哒嗪、zebularine、普鲁卡因酰胺、(-)-没食子儿茶素-3-没食子酸酯、MG98、RG108和SGI-110；和
(c)组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂，其选自LSD1(KDM1A)去甲基化酶抑制剂和毛壳素。


3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中
(a)所述表观遗传因子在所述CD33靶向化合物的施用前施用；
(b)所述表观遗传因子在所述CD33靶向化合物的施用后施用；或者
(c)所述表观遗传因子和所述CD33靶向化合物同时施用。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述表观遗传因子的第一剂量在所述CD33靶向化合物的施用开始前施用。


5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中在所述CD33靶向化合物的施用期间继续所述表观遗传因子的施用。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述双特异性构建体是双特异性抗体构建体。


7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体构建体是双特异性单链抗体构建体。


8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体构建体结合至人和猕猴CD3与人和猕猴CD33。


9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体构建体包含
·第一结合结构域，其特异性结合至CD33并包含具有如在SEQIDNO：6、24、42、60、78、96、114和132中描述的氨基酸序列的VL链和具有如在SEQIDNO：1、19、37、55、73、91、109和127中描述的氨基酸序列的VH链；和
·第二结合结构域，其特异性结合至CD3并包含具有如在SEQIDNO：154、157、160、163、166、169和172中描述的氨基酸序列的VL链和具有如在SEQIDNO：155、158、161、164、167、170和173中描述的氨基酸序列的VH链。


10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述双特异性抗体构建体包含如在SEQIDNOs：13、15、17、31、33、35、49、51、53、67、69、71、85、87、89、103、105、107、121、123、125、139、141、143、148、150、152、215、217、219、221、223、225和227的任一个中描述的氨基酸序列。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其用于治疗髓性白血病。


12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述髓性白血病选自急性成髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、骨髓树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性骨髓单核细胞白血病、青少年骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系细胞白血病、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、急性全骨髓增多症、骨髓性肉瘤和急性双表型白血病。


13.一种用于改善和/或治疗髓性白血病的表观遗传因子，其中所述表观遗传因子增加患者对CD33靶向化合物的响应性，其中
(a)所述CD33靶向化合物是双特异性构建体，其包含特异性结合至CD33的第一结合结构域和特异性结合至CD3的第二结合结构域；和
(b)所述至少一种表观遗传因子选自组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂、羟基脲、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂和ATRA(全反式视黄酸)。


14.根据权利要求13所述的表观遗传因子，其中所述表观遗传因子选自
(a)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，其选自帕比司他、伏立诺他、罗米地辛、N-乙酰地那林、belinostat、givinostat、恩替诺特、mocetinostat、EVP-0334、SRT501、CUDC-101、Quisinostat、abexinostat、LAQ824和丙戊酸；
(b)DNA甲基转移酶(DNMT)I抑制剂，其选自5-氮杂胞苷、地西他滨、肼苯哒嗪、zebularine、普鲁卡因酰胺、(-)-没食子儿茶素-3-没食子酸酯、MG98、RG108和SGI-110；和
(c)组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂，其选自LSD1(KDM1A)去甲基化酶抑制剂和毛壳素。


15.根据权利要求13或14所述的表观遗传因子，其中
(a)所述表观遗传因子在所述CD33靶向化合物的施用前施用；
(b)所述表观遗传因子在所述CD33靶向化合物的施用后施用；或者
(c)所述表观遗传因子和所述CD33靶向化合物同时施用。


16.根据权利要求13至15中任一项所述的表观遗传因子，其中所述表观遗传因子的第一剂量在所述CD33靶向化合物的施用开始前施用。


17.根据权利要求16所述的表观遗传因子，其中在所述CD33靶向化合物的施用期间继续所述表观遗传因子的施用。


18.根据权利要求13至17中任一项所述的表观遗传因子，其中所述双特异性构建体是双特异性抗体构建体。


19.根据权利要求18所述的表观遗传因子，其中所述双特异性抗体构建体是双特异性单链抗体构建体。


20.根据权利要求18或19所述的表观遗传因子，其中所述双特异性抗体构建体结合至人和猕猴CD3和CD33。


21.根据权利要求18至20中任一项所述的表观遗传因子，其中所述双特异性抗体构建体包含
·第一结合结构域，其特异性结合至CD33并包含具有如在SEQIDNO：6、24、42、60、78、96、114和132中描述的氨基酸序列的VL链和具有如在SEQIDNO：1、19、37、55、73、91、109和127中描述的氨基酸序列的VH链；和
·第二结合结构域，其特异性结合CD3并包含具有如在SEQIDNO：154、157、160、163、166、169和172中描述的氨基酸序列的VL链和具有如在SEQIDNO：155、158、161、164、167、170和173中描述的氨基酸序列的VH链。


22.根据权利要求21所述的表观遗传因子，其中所述双特异性抗体构建体包含如在SEQIDNOs：13、15、17、31、33、35、49、51、53、67、69、71、85、87、89、103、105、107、121、123、125、139、141、143、148、150、152、215、217、219、221、223、225和227的任一个中描述的氨基酸序列。


23.根据权利要求13至22中任一项所述的表观遗传因子，其中所述髓性白血病选自急性成髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、骨髓树突状细胞白血病、加速期慢性骨髓性白血病、急性骨髓单核细胞白血病、青少年骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓单核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、急性巨核细胞白血病、原发性血小板增多症、急性红系细胞白血病、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、急性全骨髓增多症、骨髓性肉瘤和急性双表型白血病。


24.至少一种表观遗...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·B·沃尔特，M·萨布克利韦，C·克鲁普卡，
申请(专利权)人：安进股份有限公司，安进研发慕尼黑股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US