一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及一种6‑二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。所述的6‑二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；该6‑二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物可作为FtsZ抑制剂，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有显著的抑菌效果和抑制细菌分裂蛋白FtsZ的作用，可用于制备抗耐药菌药物。

【技术实现步骤摘要】
一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
技术介绍
抗生素的发现是二十世纪最具突破性的科学成果之一，但是随着近些年来抗生素的大范围使用甚至滥用，严重缩短了细菌产生耐药性所需的时间，降低了人类对抗细菌感染的能力。2017年世界卫生组织公布的急需创新治疗方法的病原体清单，包括临床上具有多药耐药性的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和各种肠杆菌。新型耐药菌的出现，导致越来越多临床使用的抗菌药物疗效降低。因此，寻找新型抗菌靶点、开发新型抗菌药物的需求非常迫切。FtsZ——丝状温度敏感蛋白Z(filamentingtemperature-sensitiveproteinZ)是细菌分裂过程中不可或缺的蛋白，具有高度保守性，存在于大部分细菌中，包括革兰氏阳性菌和阴性菌。当FtsZ的功能活性受到抑制时，可使细菌的正常分裂受到阻碍，从而形成肿大球状或狭长丝状，最终导致细菌死亡。由于FtsZ蛋白的重要性和保守性，虽与人类微管蛋白同源，但两者序列存在明显差异，因此，设计靶向于FtsZ的抑制剂具有很大优势潜力，且不影响宿主细胞的正常生理活动。然而，目前仍没有发现任何关于6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物具有抑制细菌分裂蛋白FtsZ的活性的文献报道。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺点，本专利技术的首要目的在于提供一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其中，该化合物对多种耐药菌具有良好的抑制能力，可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌等阳性菌，以及多药耐药大肠杆菌等阴性菌；且通过进一步的细菌形态研究，初步判定本专利技术化合物选择性靶向细菌中高度保守的重要分裂蛋白FtsZ，从而抑制细菌的正常分裂。本专利技术的另一目的在于提供一种抗耐药菌药物，该药物包含上述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；其中，R为R1为Br；R2为Br、苯基、对异丁基苯基或对甲氧基苯基；R3为甲基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、氢、C原子数为3～6的环烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基；X为Cl、Br、I或苯磺酸基；所述R优选为：所述的X优选为I；所述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物优选为如下任意一个化合物或其药学上可接受的盐，以及如下任意一个化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为FtsZ抑制剂；所述的耐药菌优选为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌中的至少一种；所述抗耐药菌药物优选包括上述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物和药学上可接受的辅料或其它可配伍的药物；一种抗耐药菌药物，该药物包含上述6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物；所述的抗耐药菌药物还包含药学上可接受的辅料或其它可配伍的药物；所述的药学上可接受的辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；所述抗耐药菌药物的剂型优选为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳浊剂；本专利技术发现：6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物对受试耐药菌的生长繁殖具有较好的抑制活性，可以显著抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌。进一步通过细菌形态观察研究发现，6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物的作用靶点为细菌分裂蛋白FtsZ。因此，该6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物可用于设计选择性作用于FtsZ同时不影响宿主细胞的抑制剂，具有抑菌活性强、减少用药剂量、降低毒副作用、减少细菌耐药性的产生等特点，该类化合物具有成为新型抑菌分子的发展前景。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：(1)本专利技术提供的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物对受试的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和多药耐药大肠杆菌等具有显著抑菌活性，可以有效抑制其生长繁殖。(2)经过细菌的形态学研究发现，本专利技术提供的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物的作用靶点可初步确定为细菌分裂蛋白FtsZ，具有作为新型抗生素靶点的应用前景，用于开发新型抗菌药物。(3)本专利技术提供的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物可作为FtsZ抑制剂，该类化合物的抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有显著的抑菌效果和抑制细菌分裂蛋白FtsZ的作用，可用于制备抗耐药菌药物。附图说明图1是实施例3中空白对照的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图2是实施例3中溶剂DMSO对照的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图3是实施例3中在化合物1作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图4是实施例3中在化合物2作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图5是实施例3中在化合物3作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图6是实施例3中在化合物4作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图7是实施例3中在化合物5作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图8是实施例3中在化合物6作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图9是实施例3中在化合物7作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图10是实施例3中在化合物8作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图11是实施例3中在化合物9作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图12是实施例3中在化合物10作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图13是实施例3中在化合物11作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。图14是实施例3中在化合物12作用下的枯草芽孢杆菌的生长形态图(40×)。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1化合物1～12的制备化合物1～12(表1)的制备方法已公开在专利(WO2006078754)中。实施例2抗菌活性筛选本实施例采用微量肉汤稀释法测定6-二甲氨基喹啉芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；



其中，R为
R1为Br；
R2为Br、苯基、对异丁基苯基或对甲氧基苯基；
R3为甲基、羟基、二甲氨基、二苯胺基、二乙氨基、甲氧基、氢、C原子数为3～6的环烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啡啉基；
X为Cl、Br、I或苯磺酸基。


2.根据权利要求1所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于：
所述R为：



所述的X为I。


3.根据权利要求1所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于：
所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物为FtsZ抑制剂。


4.根据权利要求1所述的6-二甲氨基喹啉芳香乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用，其特征在于：
所述的耐药...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟冬晓，卢宇靖，陈翠翠，黄玄贺，张艺瀚，佘梦婷，郑伯鑫，龙威，陈泽鑫，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44