含姜黄素的药剂和在结肠炎靶向治疗中的应用制造技术

一种含有姜黄素的药剂，以姜黄素及其衍生物和海藻酸及其金属盐形成共价结合物，所述的共价结合物于溶液中形成胶束。试验结果证明：本发明专利技术的海藻酸‑姜黄素共价结合物可制备得冻干制剂，复溶后可迅速分散形成黄色的澄清纳米胶束溶液。该胶束溶液体内外实验中，均表现出良好的结肠靶向性，在结肠溃疡部位聚集，并在肠道厌氧菌分泌的酯酶作用下，快速将海藻酸‑姜黄素分子间的共价键酶切，姜黄素还原为单分子状态，从而被溃疡部位迅速吸收，达到口服靶向治疗溃疡性结肠炎的目的，具有良好的产业化应用前景。

【技术实现步骤摘要】
含姜黄素的药剂和在结肠炎靶向治疗中的应用
本专利技术属于疏水性药物给药领域，具体涉及一种姜黄素药物的增溶方法和药剂，实现结肠组织的靶向给药，及其在制备治疗结肠炎药物中的应用。
技术介绍
溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis)，是一种病因尚不完全清楚的结肠和直肠非特异性炎症性疾病，临床可呈慢性、急性或灾难性暴发过程。病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病变局限于黏膜及黏膜下层。患者表现为频繁血性便，可多达30次/天，伴高热、腹痛、便血、体重减轻、里急后重、呕吐等表现。病程漫长，反复发作，常导致患者生活质量严重降低，多数患者后期并发感染或恶变。目前此种疾病的治疗现状为：(1)柳氮磺胺吡啶类制剂，其系溃疡性结肠炎的主要治疗药物，配合皮质类固醇制剂全身使用，常在急性发作期治疗效果明显，但无法控制并防止病程复发，且由于皮质类固醇制剂的副作用，故不宜长期使用。(2)包括硫唑嘌呤在内的免疫抑制剂，在溃疡性结肠炎中的价值尚属可疑，且在疾病恶化时并无控制疾病的作用。(3)中医中药治疗腹泻型溃疡性结肠炎仅部分有效，其普适性及临床转归仍存疑。纵观现有的治疗方法及制剂类型，几乎全部为全身性用药，尚无靶向制剂或靶向给药方法。全身性用药(经注射途径)，将不可避免地会对结肠外的健康组织器官带来毒副作用。姜黄素(Curcumin)，是从姜科姜黄属(CurcumaLonga)植物姜黄、莪术、温郁金等的根茎中提取的一种多酚类化合物。已知姜黄素结构式如下：已有的研究证明，姜黄素具有广泛的生物活性，包括抗炎、抗肿瘤、抗突变、抗凝、抗氧化、抗糖尿病等生物学活性。特别是在抗炎和抗肿瘤的治疗方面，即使使用大剂量口服(12g/天)，测试者也没有不良反应出现，毒副作用很小，极有可能成为有前景且安全的抗炎、抗肿瘤候选药物。实验证实，姜黄素可通过MyD88通路，抑制IL-1β、IL-6及TNF-α的转录，降低相关炎性因子的表达，从而实现有效的抗炎作用。但是姜黄素目前在国际上尚罕有相关的成药上市。一方面，姜黄素属于严格疏水性化合物，导致其口服生物利用度小于1％，超过95％的口服剂量均以原型经粪便排出体外。另一方面，姜黄素具有严重的肝首过效应，吸收入血的姜黄素大部分经肝内酶的氧化作用，变成无活性的姜黄素葡糖苷酸和硫酸姜黄素，从而失去其预期的生物学作用(FoodFunct2018；9(2)：705-714)。特别有说服力的例子是在美国进行的姜黄素治疗胰腺癌的II期临床研究中，患者每天口服8.0克姜黄素，患者能达到的血药浓度仅为22～41ng/ml(ClinCancerRes2008；14：4491)。姜黄素成药性较差另一主要原因是其在体内代谢太快，采用常规增溶技术制成的注射剂，仍然难以有效降低其在血液中的代谢速度，无法保持有效的血药浓度。例如：姜黄素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内，半小时后在血液中已难以检测到姜黄素的存在(Nutrients.2019；11(9)：2147)。研究者采用了各种方法以解决姜黄素的水溶性，其中包括以CN100415221C及已在临床试验中使用的为代表方案，均是制备含姜黄素的脂质体。该类制剂在姜黄素中加入磷脂、表面活性剂、支撑剂和抗氧剂等，使用蒸发去除有机溶剂后再行水化，制备姜黄素脂质体混悬液。由于在合成脂质体过程中加入了多种表面活性剂作或助溶剂，这些表面活性剂通常具有潜在的毒性和溶血性。更重要的，脂质体膜本身具有很强的流动性和脆性，脂质体在胃液的强酸性条件下非常不稳定，在胃肠道蠕动的物理挤压及磨擦作用下，常导致脂质体的破裂，从而导致装载药物的提前释放。上述原因常导致包括在内的以脂质体为载体的口服姜黄素递送无法到达结肠而提前释放。以CN102274163A为代表的两亲性嵌段共聚物制备含姜黄素的纳米胶束，是另一种解决姜黄素水溶性的方法。该类方法均使用有机溶剂进行嵌段共聚物溶解和水化，从而提高姜黄素的溶解度。但这些纳米胶束在体内外的稳定性同样较差，无法真正解决姜黄素在体内代谢较快的缺点。而且，在胃肠道复杂的物理和化学环境下，纳米胶束也存在提前释放、无法实现结肠靶向释放等问题。除纳米胶束之外，采用表面活性剂自乳化、制备各种粒径的纳米颗粒或微球(丸)等，这些粒子或微球(丸)经口服到达肠道后，逐渐降解，并将其中装载的药物释放至肠道内。但这些释放的药物在肠道中仍以大分子或微结晶状态存在(如：姜黄素晶体)，同样无法实现吸收增强或靶向释放。更重要的是，针对溃疡性结肠炎这些病灶较局限的疾病来说，仍无法实现病灶局部的靶向释放。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种含有姜黄素的药剂，其以姜黄素为活性分子，在辅料的作用下，提高姜黄素的装载量。本专利技术的另一个目的在于提供一种含有姜黄素的药剂，其以姜黄素为活性分子，并与亲水性辅料形成共价结合物，以提高姜黄素的口服生物利用度。本专利技术的再一个目的在于提供一种含有姜黄素的药剂，实现姜黄素对结肠的靶向给药。本专利技术的又一个目的在于提供一种含有姜黄素的药剂在制备结肠炎药物中的应用。海藻酸(Alginate)，是从褐藻类的海洋植物中提取的线性阴离子多糖，由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)经β-1，4糖苷键连接而成。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，已被用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。海藻酸钠是无毒食品，早在1938年就已被收入美国药典。海藻酸钠中含有大量的自由羧基(-COO-)，在酸性pH条件下-COO-质子化转变成-COOH，海藻酸倾向于聚合；在中性或偏碱性pH值条件下，-COOH基团不断地去质子化并解离，分子链伸展，海藻酸倾向于溶解；故海藻酸钠具有明显的pH敏感性。在胃液的酸性环境中，海藻酸钠可保持良好的稳定性；在结肠中性环境下可释放装载的药物，因此是优秀的口服药物结肠靶向递送载体。作为多糖，海藻酸自身在结肠中被结肠中的厌氧菌群所产生的糖苷酶代谢，其水解产物可用作内生菌群的营养物质。在某种程度上，它在受损组织中，促进了结肠菌群的增殖和生理稳态的重建，且不会在结肠中产生任何细胞毒性。海藻酸通常与溶液中的金属离子，常见的如：钠离子和钾离子形成离子键。因此，海藻酸不限于其羧基的形式，还包括其与金属离子所成的盐，如：海藻酸钠和海藻酸钾等。其粘度如：但不限于360～850mp.s，比如：360～460mp.s、460～850mp.s、360～600mp.s或600～850mp.s等。姜黄素衍生物，如：但不限于天然姜黄素，脱甲氧姜黄素，二脱甲氧基姜黄素等。本专利技术所称的组合物或药剂，还包括各种与所含化合物或组合物相适应的药物辅料，以制成有利于给药(drugdelivery)的剂型，如：但不仅限于水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有姜黄素的药剂，其特征在于以姜黄素及其衍生物和海藻酸及其金属盐形成共价结合物，所述的共价结合物于溶液中形成胶束。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有姜黄素的药剂，其特征在于以姜黄素及其衍生物和海藻酸及其金属盐形成共价结合物，所述的共价结合物于溶液中形成胶束。


2.根据权利要求1所述的含有姜黄素的药剂，其特征在于所述的共价键选自于酯键、醚键、硫醚键、二硫键、酰胺键、烯烃双键、炔烃三键、偶氮双键、重氮三键、金属或非金属的配位共价键。


3.根据权利要求1所述的含有姜黄素的药剂，其特征在于所述的溶液选自于亲水性溶液、以水为溶剂的悬液或水。


4.根据权利要求1所述的含有姜黄素的药剂，其特征在于所述的胶束为纳米级，粒径为90nm～300nm或140nm±40nm。


5.根据权利要求1所述的含有姜黄素的药剂，其特征在于所述的海藻酸及其金属盐粘度为360～850mp.s。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李超，王亚楠，何凌云，阮烨娇，李娅南，郭晓令，毛百萍，刘保华，沈贤，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，温州医科大学附属育英儿童医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33