用于HCV感染的2′-氯核苷类似物制造技术

本文提供用于治疗黄病毒科感染(包括HCV感染)的化合物、组合物及方法。在某些实施方案中，公开了核苷衍生物的化合物及组合物，它们可被单独施用或与其他抗病毒剂组合施用。在某些实施方案中，所述化合物是2'‑氯核苷，具有式2001：(2001)；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中B、Z和PD如本文所描述。

【技术实现步骤摘要】
用于HCV感染的2′-氯核苷类似物本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2013/063731，国际申请日是2013年10月7日，中国国家申请号为201380064162.5，进入中国的日期为2015年6月8日，专利技术名称为“用于HCV感染的2′-氯核苷类似物”。
本专利技术提供用于治疗有需要的宿主的病毒性感染的化合物、方法及药物组合物，该病毒性感染包括C型肝炎病毒感染。在某些实施方案中，提供了在治疗例如人的HCV感染上表现显著疗效及生物利用度的2′-氯核苷类似物。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要病因(Boyer,N.etal.,J.Hepatol.32:98-112,2000)。HCV造成缓慢生长性病毒感染，且是肝硬化及肝细胞癌的主要原因(DiBesceglie,A.M.andBacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct.:80-85,(1999)；Boyer,N.etal.,J.Hepatol.32:98-112,2000)。据估计大约有一亿五千万慢性C型肝炎病毒感染的人本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(2001)的化合物：/n

【技术特征摘要】
20121008 US 61/711,131;20130401 US 61/807,2491.具有式(2001)的化合物：



或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
PD是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或
B是核碱基；
W是S或O；
X和Y中的一个是氢、–OR1、–SR1、–NR1R2、N-连接氨基醇或N-连接氨基酸、O-连接氨基酸、或者它们的衍生物，且X和Y中的另一个是–OR1；
Z是–OH；
或者，替代性地，Z和Y会合而形成六元杂环，其中Z和Y一起表示单个的二价-O-，且X是–OR1、–SR1、–NR1R2、N-连接氨基醇或N-连接氨基酸、O-连接氨基酸、或者它们的衍生物；
各R1独立地是氢、未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基羰基硫代烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷氧基(芳基烷基)、环烷基羰基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷基羰基硫代烷基、羟基烷基羰基硫代烷基、烷基羰基烷氧基或氨基烷基羰基烷氧基羰基硫代烷基；其中R1的基团内每个烷基不被进一步取代；并且
各R2独立地是氢或未取代的烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：



或其药学上可接受的盐或互变异构体；或



或其药学上可接受的盐或互变异构体；
其中：
W是O；
前提是在所述化合物具有式(II)或其药学上可接受的盐或互变异构体时；那么X是N-连接氨基酸酯；且B是

或其互变异构体；
各R4独立地是氢、羟基、羟氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤素、巯基、-NH2或–O-烷基；各R5独立地是氢、卤素或甲基；以及各R6独立地是氢、氨基或卤素；并且
在所述化合物具有式(II)或其药学上可接受的盐或互变异构体时；那么X是N-连接氨基酸酯，Y是–OR1并且R1是苯基；以及B是尿嘧啶。


3.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(II)：



或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中X是N-连接D-氨基酸酯。


4.如权利要求1或2所述的化合物，所述化合物具有式(III)：



或其药学上可接受的盐或互变异构体。


5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下列式中的任一者：




































或其药学上可接受的盐或立体异构体。


6.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：






或其药学上可接受的盐。


7.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：





9.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是：





11.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是：





13.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：





15.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是：





17.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


18.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是：





19.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：



或其药学上可接受的盐。


20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：





21.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


22.如权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是：





23.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


24.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是：





25.具有式(2001)的化合物：



或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：
PD是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或
B是或其互变异构体；
各R4独立地是氢、羟基、羟氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、卤素、巯基、-NH2、-NH(烷基)、NH(芳基)、NH(环烷基)、-O(烷基)或-O(环烷基)；各R5独立地是氢、卤素或甲基；以及各R6独立地是氢、-NH2、-NH(烷基)、NH(芳基)、NH(C3-15环烷基)或卤素；
W是S或O；
X和Y中的一个是氢、–OR1、–SR1、–NR1R2、–NH-亚烷基-OH或N-连接氨基酸残基、O-连接氨基酸残基、或者它们的衍生物，且X和Y中的另一个是–OR1；
Z是–OH；
或者，替代性地，Z和Y会合而形成六元杂环，其中Z和Y一起表示单个的二价-O-，且X是–OR1、–SR1、–NR1R2、–NH-亚烷基-OH、N-连接氨基酸残基、O-连接氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉勒斯·戈瑟兰，克里斯多夫·克劳德·帕齐，弗兰西斯雷内·亚历山大，侯赛因·拉哈里，让弗兰西斯·格里丰，多米尼克·苏拉劳克斯，西里尔·B·多森，克莱尔·皮埃拉，阿德尔·M·穆萨，本杰明·亚历山大·梅斯，阿利斯泰尔·詹姆斯·斯图尔特，大卫·杜汉，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯医药有限责任公司，法国国家科学研究中心，蒙彼利埃大学，
类型：发明
国别省市：美国;US