一种取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种用作ATR抑制剂的取代吡啶并[3,4‑b]吡嗪‑2(1H)‑酮化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗ATR激酶相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种用作ATR抑制剂的取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗ATR激酶相关疾病中的用途。
技术介绍
真核细胞基因组完整性由DNA损伤应答(DDR,DNADamageResponse)的复杂信号转导通路及多个DNA修复机制保护。与该机制相关的蛋白例如直接识别异常DNA结构的蛋白与DNA双链断裂检查点相关的MRN(MRE11-Rad50-Nbs1)复合物，与单链DNA检查点相关的复制蛋白A(RPA,ReplicationProteinA)，还有募集并激活DDR通路上游的调节因子—共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关蛋白(ATR)。ATR属于磷脂酰肌醇-3-激酶样激酶(PIKKs)家族，是DNA损伤检查点的重要成员。当受刺激后，ATR可被外源或内源DNA损伤和复制压力(如复制叉压力、DNA双链断裂和烷化剂等)激活，通过磷酸化多种底物(Chk1、WRN、SMARCAL1和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：/n

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：



其中：
R1选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基、C3-10环烷基、-(C1-6亚烷基)-(C3-10环烷基)、3-10元杂环基、-(C1-6亚烷基)-(3-10元杂环基)、C6-10芳基、-(C1-6亚烷基)-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基和-(C1-6亚烷基)-(5-10元杂芳基)，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-Ra、-ORa、-NRaRb、-C(O)-Ra、-C(O)-NRaRb、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(O)-ORa、-N(Rc)-C(O)-NRaRb、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-N(Rb)-S(O)m-Ra、-N(Rb)-S(O)m-ORa、-N(Rc)-S(O)m-NRaRb的取代基取代；
R3每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、羟基和-O(C1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自Rx的取代基取代；
每个Ra各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自Rx的取代基取代；
每个Rb和Rc各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自Rx的取代基取代；或
Ra、Rb连同与它们共同连接的氮原子共同形成4-7元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自Rx的取代基取代；
每个Rx各自独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、-O(C1-6烷基)、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)-O(C1-6烷基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C(O)-N(C1-6烷基)2、-S(O)m-(C1-6烷基)、-S(O)m-NH(C1-6烷基)、-S(O)m-N(C1-6烷基)2；
m为0、1或2；
n为0、1或2。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R1选自C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。


3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R2选自C1-6烷基、3-10元杂环基、-(C1-6亚烷基)-(3-10元杂环基)、C6-10芳基、-(C1-6亚烷基)-(C6-10芳基)、5-10元杂芳基和-(C1-6亚烷基)-(5-10元杂芳基)，其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-Ra、-ORa、-NRaRb、-C(O)-NRaRb、-N(Rb)-C(O)-Ra、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-N(Rb)-S(O)m-Ra的取代基取代；优选地，R2选自C1-6烷基、3-10元杂环基、-(C1-6亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(C1-6亚烷基)-(C6-10芳基)和5-10元杂芳基，其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-Ra、-ORa、-NRaRb、-C(O)-NRaRb、-N(Rb)-C(O)-Ra、-S(O)m-Ra、-S(O)m-NRaRb、-N(Rb)-S(O)m-Ra的取代基取代，其中杂环基或杂芳基含有1或2个选自N和O的杂原子，杂环基环原子中的C原子任选地被(＝O)取代；更优选地，R2选自C1-4烷基、4-7元杂环基、-(C1-4亚烷基)-(4-7元杂环基)、-(C1-4亚烷基)-(C6-10芳基)和5-6元杂芳基，其中所述烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、-Ra、-ORa、-NRaRb、-C(O)-NRaRb、-S(O)m-Ra和-S(O)m-NRaRb的取代基取代；进一步优选地，R2选自甲基、乙基、吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、-(C1-4亚烷基)-哌嗪基、-(C1-4亚烷基)-吗啉基、-(C1-4亚烷基)-吡咯烷酮基、-(C1-4亚烷基)-苯基、吡唑基，其中甲基、乙基、吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、苯基、吡唑基各自任选地被一个或多个选自氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-S(O)m-(C1-4烷基)、-S(O)m-N(C1-4烷基)2的取代基取代。


4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R3每次出现时各自独立地选自氢、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，张浩亮，何婷，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51