一种制备乙磺酸尼达尼布的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，该方法包括以2‑氧化吲哚‑6‑甲酸甲酯与醋酐经酰化反应，得到1‑乙酰基‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯；再与原苯甲酸三甲酯缩合生成1‑乙酰基‑3‑(甲氧基苯基亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯，最后与N‑(4‑氨基苯基)‑N，4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺反应；在不分离主产物的情况下加碱脱保护，生成尼达尼布，最后与乙磺酸成盐生成乙磺酸尼达尼布。本发明专利技术反应条件温和，工艺操作简便，收率高，无需精制便可得纯度高达100％的乙磺酸尼达尼布，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备乙磺酸尼达尼布的方法
本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及一种制备乙磺酸尼达尼布的方法。
技术介绍
特发性肺纤维化(IPF，idiopathicpulmonaryfibrosis)是一种病因不明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎。肺纤维化导致肺脏功能受损，继续发展引起的呼吸衰竭是IPF患者最常见的死亡原因，而且IPF预后差，诊断后患者的中位生存期仅为2至3年。所以我国的潜在患病人群庞大，但除肺移植外，现有药物和治疗手段仅是缓解IPF的症状或延缓病情进展。乙磺酸尼达尼布(Ofev，Nintedanib)是德国勃林格殷格翰公司开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，能够有效减缓肺纤维化进展，2014年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，成为首个获准用于治疗IPF的药物，后又于2015、2017年被欧盟EMA、中国CFDA批准用于治疗IPF。乙磺酸尼达尼布的结构式为：原研公司中国专利申请CN101883756公开的制备乙磺酸尼达尼布的线路如下：该工艺是以2-氧化吲哚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与醋酐加入反应器内升温反应，反应结束后，降温、搅拌析晶、过滤、用洗涤剂搅洗、干燥，得到1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯；/n(2)将所述1-乙酰基-2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与原苯甲酸三甲酯、醋酐的混合物在甲苯中升温反应，反应结束后，降温、搅拌析晶、过滤、用洗涤剂搅洗、干燥，得到1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯；/n(3)将所述1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺在甲醇和N,...

【技术特征摘要】
1.一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与醋酐加入反应器内升温反应，反应结束后，降温、搅拌析晶、过滤、用洗涤剂搅洗、干燥，得到1-乙酰基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯；
(2)将所述1-乙酰基-2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与原苯甲酸三甲酯、醋酐的混合物在甲苯中升温反应，反应结束后，降温、搅拌析晶、过滤、用洗涤剂搅洗、干燥，得到1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯；
(3)将所述1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺在甲醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中升温反应，加碱溶液脱保护，反应结束后，降温、搅拌析晶、过滤、用洗涤剂搅洗、干燥，得到3-Z-[1-(4-N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮；
(4)将所述3-Z-[1-(4-N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮在甲醇和水的混合溶液中与乙磺酸溶液成盐，反应结束后，加入不良溶剂，降温析晶，过滤，用洗涤剂搅洗，干燥，得到所述乙磺酸尼达尼布。


2.如权利要求1所述的制备乙磺酸尼达尼布的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，原料投放比例如下：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯：醋酐为1：4.5-1：11.3；反应温度为120-130℃；反应时间为3-5h；
所述洗涤剂为石油醚、正戊烷、异戊烷、正己烷、环己烷、甲醇、正己烷、甲醇、乙醇、乙腈、乙二醇、异丙醇或其任意比例的混合溶剂。


3.如权利要求2所述的制备乙磺酸尼达尼布的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，原料投料比例如下：2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯：醋酐为1：5-1：6；所述洗涤剂为石油醚、冰甲醇。


4.如权利要求1所述的制备乙磺酸尼达尼布的方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽华，王冬梅，张晓冉，孟庆斌，盛丽，
申请(专利权)人：赤峰经方医药技术开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15