一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，具有如下通式(I)所示的结构。本发明专利技术还提供该类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用

技术介绍
与其它组蛋白去乙酰化酶(HDAC)成员不同，HDAC6是唯一含有两个催化结构域的组蛋白去乙酰化酶(CD1和CD2)，主要分布在胞质内而不是细胞核内，并且在组蛋白的翻译后修饰中无明显的作用，而是主要参与调节α-微管蛋白(α-tubulin)，皮层肌动蛋白(cortactin)，热休克蛋白90(HSP-90)和过氧化物还原酶I/II(peroxiredoxinsI/II)等非组蛋白的乙酰化状态。越来越多的研究表明，HDAC6是肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的潜在治疗靶标(Kalin,J.H.etc.J.Med.Chem.2013,56,6297-6313)。在肿瘤治疗领域，两个HDAC6可逆性抑制剂(ACY-1215和ACY-241)已进入了临床研究阶段(Rodrigues,D.A.etc.Mini.Rev.Med.Chem.2016,16,1175-1184)。然而，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下结构通式(I)的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：/n

【技术特征摘要】
1.具有如下结构通式(I)的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：



其中：X是各种氨基酸侧链；
Y是
Z是
R是脂肪烃基，芳香烃基或氢；
*是S或R构型，或其消旋体。


2.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其特征在于：
X是
Y是
Z是处于苯环对位或间位的
R是或H；
*是S构型。


3.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其特征在于是下述化合物之一：














4.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
起始原料L-氨基酸1a-1c在甲醇中发生甲酯化反应得到中间体2a-2c,Boc-L-氨基酸3a-3c与环戊醇缩合，再脱去保护基得到中间体4a-4c，对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸，经过与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺的缩合反应以及氧化反应得到关键中间体7a-7b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到异羟肟酸类目标化合物8a-8l；对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸为原料，经过与邻苯二胺的缩合反应，(Boc)2O保护以及氧化反应得到关键中间体9a-9b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到邻苯二胺类目标化合物10a-10l，化合物10d-10f发生水解反应得到化合物11a-11c；
合成路线如下：



上述合成路线中的试剂及反应条件：a):氯化亚砜，甲醇；b):①环戊醇，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三唑，三乙胺,二氯甲烷；②HCl/EtOAC；c)：O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺或者邻苯二胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，二氯甲烷；d)：二氧化锰，二氯甲烷；e)：二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷；f)：①化合物2a-2c或者4a-4c，三乙胺，氰基硼氢化钠，冰醋酸，体积比1:1的甲醇/四氢呋喃；②HCl/EtOAC；g):氢氧化锂，体积比1:1的甲醇/水。


5.如权利要求3所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂化合物8a-8l，10a-10l，11a-11c的制备，步骤如下：
(1)中间体2a:(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐的制备
在0℃下,将10mmolL-苯甘氨酸(1a)溶于50mL无水甲醇中，滴加40mmol氯化亚砜,加毕后，将溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后在75℃下加热6小时，当通过TLC确定反应完成时，除去溶剂，用乙酸乙酯将残余物重结晶，过滤，并干燥，得到化合物2a；
化合物2b-2c的制备方法与化合物2a类似；
(2)中间体4a:环戊基(S)-2-氨基-2-苯基乙酸酯盐酸盐的制备
0℃下，向Boc-L-苯甘氨酸2.0mmol(3a)溶解在20mL无水二氯甲烷中的溶液加入2.4mmolEDCI，2.4mmolHOBT和2.4mmol三乙胺；加毕后，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入2.4mmol环戊醇，然后，将溶液温热至25℃，再搅拌12小时，除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用1M柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物；向得到的黄色油状物中加入HCl/EtOAc5mL并在25℃下搅拌4小时，产物析出，过滤，真空干燥得到化合物(4a)；
化合物4b-4c的制备方法与化合物4a类似；
(3)中间体6a:4-(羟甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺的制备
25℃下，将5.0mmol化合物5a(和6.0mmolEDCI溶解在50mL二氯甲烷中，0℃下，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺5.0mmol加毕后，将混合物在25℃下搅拌，反应完成时，在真空下除去溶剂，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，真空干燥得到化合物6a；
化合物6b的制备方法与化合物6a类似；
(4)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖杰，徐文方，高倩文，赵春龙，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37