一种控冰材料的分子设计方法技术

本发明专利技术涉及一种控冰材料的分子设计方法，包括：构建化合物分子结构库，所述化合物分子含有亲水基团和亲冰基团；采用分子动力学模拟(MD模拟)评估各化合物分子在冰水两相界面的铺展性能；筛选出所需冰亲和性和水亲和性的化合物分子。本发明专利技术首次提出控冰材料亲冰性和亲水性的机制，将MD模拟引入到控冰材料的分子结构设计中，通过分子动力学模拟评估所设计的控冰材料的冰亲和性和水亲和性，预测控冰材料的控冰性能，并可实现结构优化。本发明专利技术通过将控冰机制和MD模拟的方式相结合，很好地解决了目前控冰材料研发过程中仅能通过“实验试误法”对现有材料进行性能分析筛选材料的局限，提供了一种分子结构设计的新思路。

【技术实现步骤摘要】
一种控冰材料的分子设计方法
本专利技术属于材料
，具体涉及一种控冰材料的分子设计方法。
技术介绍
冷冻保存是指将生物材料保存于超低温状态下，使细胞新陈代谢和分裂速度减慢或者停止，一旦恢复正常生理温度又能继续发育。该技术自问世以来，成为自然科学领域不可缺少的研究方法之一，已被广泛采用。近年来，随着生活压力的增加，人类生育力呈逐年下降的趋势，生育力保存越来越受到人们的重视，人类生殖细胞(精子、卵母细胞)、性腺组织等的冷冻保存就成为保存生育力的重要手段。另外，随着世界人口老龄化加剧，对捐赠的可用于再生医学和器官移植的人源性细胞、组织或器官的冷冻保存的需求也极速增加。因此，如何高效的冷冻保存珍贵的细胞、组织以及器官资源以备不时之需成为亟待解决的科学技术问题。目前，生物医学领域的人类辅助生殖医疗技术已经进入全面冷冻时代。生殖细胞以及胚胎的冷冻保存是其重要的技术支撑。目前最常用的冷冻保存方法为玻璃化冷冻。玻璃化冷冻技术虽然在快速冷冻过程中可使细胞内外的液体直接成为玻璃态而避免了冷冻过程中因冰晶形成而导致的损伤。但是，在复温过程中，现有的冷冻保存试剂不能有效的控制冰晶的生长，从而造成细胞损伤。除此之外，目前玻璃化冷冻方法所使用的高浓度(≥15％)的二甲基亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等对细胞有毒的有机溶剂，导致毒副作用，严重影响保存对象(子代)安全性以及功能表达。综上，目前采用的冷冻保存试剂存在不具备复温过程中有效控制冰晶生长的能力，同时存在试剂毒性大的问题。然而，现有抗冻材料或者控冰材料的研发都是通过实验对已知材料的控冰能力进行筛选，通过“试误法”寻找出具有较好控冰能力的物质。这种研发路径效率低，工作量大。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术专利技术人通过研究首次发现和提出了控冰材料在冰水界面的分子作用机制，并根据该机制提出一种控冰材料的分子设计方法及根据该方法所设计的控冰材料。本专利技术提供如下技术方案：一种控冰材料的分子设计方法，包括如下步骤：(1)构建化合物分子结构库，所述化合物分子含有亲水基团和亲冰基团；(2)采用分子动力学模拟(Moleculardynamicssimulation,MD)，模拟评估各化合物分子在冰水两相界面的铺展性能；(3)筛选出所需冰亲和性和水亲和性的控冰分子。根据本专利技术，所述控冰分子的主链为碳链或者肽链结构。根据本专利技术，所述亲水基团为可与水分子形成非共价作用的官能团，例如可与水形成氢键、范德华尔斯作用、静电作用、疏水作用或者π-π作用等；示例性地，所述亲水基团可以选自羟基(-OH)、氨基(-NH2)、羧酸基(-COOH)、酰胺基(-CONH2)等中的至少一种，或，例如选自脯氨酸(L-Pro)、精氨酸(L-Arg)、赖氨酸(L-Lys)等亲水氨基酸，葡萄糖酸内酯(GDL)，糖类等化合物或其分子片段。根据本专利技术，所述亲冰基团为可与冰形成非共价作用的官能团，例如可与冰形成氢键、范德华尔斯作用、静电作用、疏水作用或者π-π作用等；示例性地，所述亲冰基团可以选自羟基(-OH),氨基(-NH2),苯基(-C6H5)，吡咯烷基(-C4H8N)，或，例如选自谷氨酰胺(L-Gln)、苏氨酸(L-Thr)、天冬氨酸(L-Asn)等亲冰氨基酸，苯环(C6H6)，吡咯烷(C4H9N)等化合物或其分子片段。根据本专利技术，所述控冰材料可以为亲水基团与亲冰基团通过共价键键合而成。根据本专利技术，所述控冰材料可以为亲水基团与亲冰基团通过离子键作用而成。根据本专利技术，所述步骤(2)的MD模拟可以通过GROMACS、AMBER、CHARMM、NAMD、或LAMMPS进行。根据本专利技术，所述步骤(2)MD模拟中，水分子模型可以选自TIP3P、TIP4P、TIP4P/2005、SPC、TIP3P、TIP5P、或SPC/E，优选TIP4P/2005水分子模型。根据本专利技术，所述步骤(2)MD模拟中，力场参数由GROMOS、ESFF、MM形态力场、AMBER、CHARMM、COMPASS、UFF、CVFF等力场中的一种提供。根据本专利技术，所述步骤(2)MD模拟中，模拟计算控冰分子之间的相互作用，控冰分子与水分子的相互作用，控冰分子与冰－水分子的相互作用。所述作用包括是否形成氢键、范德华尔斯作用、静电作用、疏水作用、π-π作用等。根据本专利技术，所述步骤(2)MD模拟中，所述模拟计算分子相互作用时，对温度和压强进行调节。在本专利技术的一个实施方式中，采用V-rescale(modifiedBerendsen)温度控制器和压强控制器调节温度和压强。根据本专利技术，所述步骤(2)MD模拟中，通过选择势能参数以保持化合物分子的分子构型。优选，所选择的势能参数使化合物分子的分子构型在较高温度下得以保持。根据本专利技术，所述步骤(2)中，模拟水溶液体系时，x，y，z三个方向均采用周期性边界条件；模拟冰水混合体系时，x，y两个方向采用周期性边界条件。根据本专利技术，所述步骤(2)MD模拟中，选用立方体或八面体水盒子，优选3.9╳3.6╳1.0nm3的立方体水盒子。根据本专利技术，所述方法还包括合成所述化合物分子的步骤，例如可通过已知的化学合成方法，例如聚合反应、缩合反应，或者基因工程菌生物发酵等方法合成。本专利技术还提供根据上述分子设计方法所得的控冰材料。根据本专利技术所述的控冰分子为聚乙烯醇(PVA)，所述PVA间同规整度(diadsyndiotacticity)r为50％～60％，分子量为10kDa–500kDa；优选地，所述PVA间同规整度r为50％～55％，分子量为10-30kDa。有益效果1.本专利技术首次发现控冰分子在冰水混合相中控制冰晶生长的过程中，材料需与冰和水均具有良好的亲和性。分子与冰具有亲和性可以保证其较好的吸附在冰表面上；分子与水具有亲和性可以确保其在冰水界面更好地铺展，以尽可能实现用最少量的材料，覆盖最大的冰表面积。基于这一控冰机理，提出设计兼具亲冰基团和亲水基团的控冰分子设计思路，为控冰材料的合成提供新方法。2.本专利技术首次将MD模拟引入到控冰材料的分子结构设计中，通过分子动力学模拟评估所设计的控冰分子的冰亲和性和水亲和性，预测控冰材料的控冰性能，并可实现结构优化。3.本专利技术通过将控冰机制和MD模拟相结合的方式，很好地解决了目前控冰材料研发过程中仅能通过“实验试误法”对现有材料进行性能分析筛选材料的局限，提供了一种分子结构设计的新思路，对控冰材料的开发和应用具有极大促进作用。附图说明图1：控冰材料的分子结构示意图；图2：MD模拟无规立构聚乙烯醇(a-PVA)与全同立构聚乙烯醇(i-PVA)在冰水界面的聚集状态；图3：实施例1合成的a-PVA的氢核磁共振谱图；图4：实施例1合成的PBVE和i-PVA的氢核磁共振谱图，A为PBVE，B为i-PVA；图5：实施例1合成的PBVE的GPC曲线；图6：DLS实验中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种控冰材料的分子设计方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)构建化合物分子结构库，所述化合物分子含有亲水基团和亲冰基团；/n(2)采用分子动力学模拟评估各化合物分子在冰水两相界面的铺展性能；/n(3)筛选出所需冰亲和性和水亲和性的化合物分子。/n

【技术特征摘要】
1.一种控冰材料的分子设计方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)构建化合物分子结构库，所述化合物分子含有亲水基团和亲冰基团；
(2)采用分子动力学模拟评估各化合物分子在冰水两相界面的铺展性能；
(3)筛选出所需冰亲和性和水亲和性的化合物分子。


2.根据权利要求1所述的分子设计方法，其特征在于，所述步骤(2)的MD模拟通过GROMACS、AMBER、CHARMM、NAMD、或LAMMPS进行；
优选地，所述步骤(2)MD模拟中，水分子模型选自TIP3P、TIP4P、TIP4P/2005、SPC、TIP3P、TIP5P、或SPC/E，优选TIP4P/2005水分子模型；
优选地，所述步骤(2)MD模拟中，所述力场参数由GROMOS、ESFF、MM形态力场、AMBER、CHARMM、COMPASS、UFF、CVFF等力场中的一种提供。


3.根据权利要求1或2任一项所述的分子设计方法，其特征在于，所述步骤(2)MD模拟中，模拟计算化合物分子之间的相互作用，化合物分子与水分子的相互作用，化合物分子与冰－水分子的相互作用；例如所述作用包括是否形成氢键、范德华尔斯作用、静电作用、疏水作用、π-π作用等。


4.根据权利要求1-3任一项所述的分子设计方法，其特征在于，所述步骤(2)MD模拟中，所述模拟计算分子相互作用时，对温度和压强进行调节；优选地，采用V-rescale温度控制器和压强控制器调节温度和压强；
优选地，所述步骤(2)MD模拟中，通过选择势能参数以保持化合物分子的分子构型；
优选地，所述步骤(2)中，模拟水溶液体系时，x，y，z三个方向均采用周期性边界条件；模拟冰水混合体系时，x，y两个方向采用周期性边界条件；
优选地，所述步骤(2)MD模拟中，选用立方体或八面体水盒子，优选3.9╳3.6╳1.0nm3的水盒子。

【专利技术属性】
技术研发人员：王健君，金晟琳，严杰，乔杰，闫丽盈，李蓉，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，北京大学第三医院，
类型：发明
国别省市：北京;11