本发明专利技术涉及提供用于治疗、预防或缓解变应性疾病的新药物。具体地说，所述新药物是加入ＩｇＥ Ｃε２区表面暴露区域的表位或模拟表位的分离的肽。本发明专利技术人已经发现：这些新的区域可能是被动和主动免疫预防或免疫治疗的靶。本发明专利技术还涉及所述药物、含所述药物的药用组合物的生产方法以及所述药物和药用组合物在医药中的应用。能够结合本发明专利技术的表面暴露ＩｇＥ区域的配体、尤其是单克隆抗体以及它们在医药中作为被动免疫治疗或免疫预防的应用也构成了本发明专利技术的一个方面。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及提供用于治疗、预防或缓解变应性疾病的新药物。具体地说，所述新药物是加入IgE Cε2区表面暴露区域的表位或模拟表位(mimotope)的分离的肽。本专利技术人已经发现这些新的区域可能是被动和主动免疫预防或免疫治疗的靶。本专利技术还涉及所述药物、含所述药物的药用组合物的生产方法以及所述药物和药用组合物在医学中的应用。能够结合本专利技术的表面暴露IgE区域的配体、尤其是单克隆抗体以及它们在医学中作为被动免疫治疗或免疫预防的应用也构成了本专利技术的一个方面。非肽模拟表位也是本专利技术的一个实施方案。在变态反应中，通常与变态反应相关的症状是由于变态反应介质例如组胺从免疫细胞中释放到周围组织和脉管结构中而引起的。组胺通常贮藏在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，直至由于与变应原特异性IgE相互作用而触发这种释放。IgE在变态反应(例如哮喘、食物过敏、特应性皮炎、I型过敏反应和过敏性鼻炎)介导方面的作用是众所周知的。在遇到抗原例如花粉或尘螨变应原时，B细胞开始合成变应原特异性IgE。所述变应原特异性IgE随后与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的FcεRI受体(高亲和性IgE受体)结合。随后的任何一次与变应原的相遇均导致通过相邻IgE/FcεRI复合体的交联而触发肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺(Sutton和Gould，Nature，1993，366421-428；EP 0477 231 B1)。IgE同所有免疫球蛋白一样，包含两条重链和两条轻链。ε重链由5个区组成一个可变区(VH)和四个恒定区(Cε1至Cε4)。IgE的分子量约为190,000Da，重链的长度约为550个氨基酸。在Padlan和Davis(Mol.Immunol.，23，1063-75，1986)以及Helm等(于2/10/90以PDB存储的2IgE模型结构(2IgE model structure deposited 2/10/90 with PDB)(Protein Data Bank，Research Collabarotory for Structural Bioinformatics；http\pdb-browsers.ebi.ac.uk))中讨论了IgE的结构。第二个区Cε2大约包含IgE的氨基酸226-328(Flanagan J.G.和Rabbitts，T.H.，1982，EMBO J.，1，655-660；Kenten等，1982，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，79，6661-6665)，但可以包含额外的氨基酸。通过与IgG1的已知结构进行比较，推定Cε3区的起始点是Ser337。过去已经研究了许多设计用来干扰IgE介导的组胺释放机制的被动或主动免疫治疗途径，并且获得了不同程度的成功。这些途径包括或者用被动给予的抗体、或者通过被动给予竞争性结合FcεRI或FcεRII(低亲和性IgE受体)受体的IgE衍生肽，干扰IgE或变应原/IgE复合体与所述受体的结合。另外，某些作者已经描述了在主动免疫中应用衍生自IgE的特定肽，以刺激抑制组胺释放的免疫应答。已经报道参与IgE与其受体结合的IgE区是Cε3和Cε4(Sutton，B.J.和Gould，H.J.；Nature，1993，366421-428；WO 97/31948)，因此先前的治疗策略一直集中于这两个区的部分上。该领域中先前的研究人员在其研究过程中，遇到了在设计新的抗变态反应疗法中必须考虑的许多事项和问题。最危险的问题之一围绕着在组胺释放信号中涉及IgE交联。最常见的情况是在主动免疫接种期间产生的抗IgE抗体自身通过在缺乏变应原的情况下相邻IgE-受体复合体的交联，能够触发组胺释放。这种现象称为过敏原性。实际上，通常用于IgE检测分析的许多市售抗IgE单克隆抗体是过敏原性的，如果将其给予患者，则因此是无用且具有潜在的危险。一种抗体是否具有过敏原性，取决于所述IgE分子上的靶表位的位置。然而，根据该领域的知识现状，虽然有巨大的科学意义并且作了许多努力，但对任一抗体或表位可能具有何种特性以及它是否可能对患者具有正或负的临床效应的可预测性却很低或者没有可预测性。因此，为了安全和有效，被动给予的抗体或疫苗所诱导的抗体必须结合在IgE能够干扰组胺触发途径的区域中，并且所述抗体自身不具有过敏原性。本专利技术达到了所有这些目标，提供作为能够产生抑制组胺释放的非过敏原性抗体的药物。这些药物可以构成主动疫苗的基础，或用来产生用于被动免疫治疗的合适抗体，或对于某一治疗效应本身可以被动给予。本领域技术人员已经进行了许多研究，以鉴定确实具有抗IgE介导的变态反应的有益效应的特异性抗IgE抗体(WO 90/15878，WO89/04834，WO 93/05810)。已经尝试鉴定出由这些有用抗体识别的表位，以构建这类表位的肽模拟表位，并且用所述肽模拟表位作为产生抗IgE抗体的免疫原。WO 97/31948描述了这类研究的实施例，并且还描述了与载体分子缀合的来自Cε3和Cε4区的IgE肽，以用于主动疫苗接种目的。这些免疫原可以用于疫苗接种研究，并且据认为能够产生随后在体内抑制组胺释放的抗体。在这项研究中，描述了据认为可用于主动疫苗接种目的、能够与包含在Cε3区中的IgE肽结合的单克隆抗体(BSW17)。EP 0 477 231 B1描述了用于主动免疫接种性免疫预防、与匙孔血蓝蛋白(KLH)缀合的衍生自IgE Cε4区(残基497-506，也称为Stanworth十肽)的免疫原。WO 96/14333是EP 0 477 231 B1中所述研究的继续。其它途径基于鉴定自身与IgE竞争结合嗜碱性粒细胞或肥大细胞上高亲和性或低亲和性受体的肽(WO 93/04173，WO 98/24808，EP 0303 625 B1，EP 0 341 290)。本专利技术鉴定出IgE Cε2区的新的表面暴露表位，它们可以用作变应性疾病状态的主动或被动免疫预防或治疗的靶。本专利技术提供加入所述分离的表位本身的肽，还提供这些新鉴定的表位的模拟表位，所述模拟表位本身可以用于治疗变态反应，或可以用于主动免疫接种性免疫预防或治疗的免疫原中。本专利技术的分离的表位或模拟表位最好用于主动免疫接种方案的免疫原中，以诱导自身抗IgE抗体，它们本身限制、缓解或消除接种疫苗的受治疗者的变态反应或症状。另一方面，本专利技术的模拟表位或免疫原可以被动给予患者，以限制、缓解或消除接种疫苗的受治疗者的变态反应或症状。加入本专利技术的分离表位的肽当被稳定地呈递(例如在一种载体上)时具有免疫原性，而且在体内能够诱导非过敏原性的自身抗IgE抗体，并且有效缓解过敏反应。本专利技术的表位或模拟表位最好仅衍生自Cε2区，因为它们不衍生自任何其它区，亦即在Cε1、Cε3或Cε4区中未发现它们。特别是，作为一个优选实施方案，它们衍生自由人IgE的Ser222-Ala329编码的区。已经发现特别适用于本专利技术的模拟表位或免疫原的Cε2区的特定表位，是本专利技术人已经发现的表面暴露的那些表位。可以根据其建模结构确定IgE区域的表面暴露。(Padlan和Davies，Mol.Immunol.，23，1063-75，1986；Helm等，于2/10/90以PDB存储的2IgE模型结构(Protein本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含一个分离的ＩｇＥ Ｃε２区的表面暴露表位或其模拟表位的肽。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M戴森，M弗里德，J格林伍德，E赫维特，A拉蒙特，S马森，R兰达尔，WG图内尔，MP范梅切伦，C维纳尔斯Y德巴索尔斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司，阿坎姆比斯研究有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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