一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物及其应用，该药物组合物包括脂肪棕色化抑制剂和一线肾癌治疗药物，该一线肾癌治疗药物为舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼或帕唑帕尼四种组合。本发明专利技术的药物组合物中的脂肪棕色化抑制剂能够提高四种一线肾癌治疗药物抗癌效果，同时解决四种一线肾癌治疗药物可导致白色脂肪细胞棕色化，进而可能损害抗癌疗效并导致耐药性的问题，降低它们的治疗副作用，为治疗肾透明细胞癌提供新的策略。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物及其应用
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物及其应用。
技术介绍
肾细胞癌(Renalcellcancer，RCC)已成为致死率最高的恶性肿瘤之一，其占人类所有癌症的2％以上，RCC的发病率仍以每年约2％的速度持续增长。根据组织学和细胞遗传学特征，80％的RCC被细分为肾透明细胞癌(ccRCC)。以VEGF受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已在RCC中显示出疗效，舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼均获批用于临床一线治疗。不幸的是，新出现的证据表明，TKI在RCC中应用的一个共同限制是产生耐药性，这通常导致癌症复发。长期的研究工作已经发现了这种耐药性的几个原因，例如，通过激活VEGFR的替代或代偿途径重建肿瘤血管系统被认为是一个关键原因。尽管有这一发现，大量的临床前证据表明耐药是通过肿瘤微环境改变介导的，其机制尚未得到很好的研究。肾脏的脂肪囊也称为肾脂肪垫，是紧贴肾筋膜的一层肾包膜。当肾细胞发生癌变时，肾筋膜的完整性被破坏。结果发现，邻近的脂肪细胞表现出较高的多功能蛋白聚糖和瘦素的表达，也促进RCC细胞粘附性的降低和癌细胞迁移的增加。癌旁的肾周脂肪组织也能释放Wnt抑制因子1，从而进一步导致ccRCC细胞迁移增加。这些研究报道表明肾癌细胞和癌旁脂肪组织的信息交流在肿瘤微环境和癌性病变的发生发展中起着重要的调节作用。另一方面，新出现的证据证明，癌症如肺癌、结肠癌和相邻白色脂肪的棕色化具有相关性，这种相关性可能参与了肿瘤微环境的变化。但是RCC是否也促进邻近脂肪组织的“棕色化”过程以及“棕色化”可能损害抗癌疗效并导致耐药性的问题目前还没有得到很好的研究。同时，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是否能够促进肾脏周围脂肪组织的棕色化，也未见到其它研究报道。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物，分别用四个一线肾癌药物舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼与脂肪棕色化抑制剂H89、CompundC(化合物C)、butylatedhydroxyanisole(丁基羟基茴香醚)、N-acetylcysteine(N-乙酰半胱氨酸)、SB203580、SB202190、FR180204联用，提高了四种一线肾癌治疗药物抗癌效果，同时解决了四种一线肾癌治疗药物可导致白色脂肪细胞棕色化，进而可能损害抗癌疗效并导致耐药性的问题，降低它们的治疗副作用，为治疗肾透明细胞癌提供新策略。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面是提供一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物，包括脂肪棕色化抑制剂和一线肾癌治疗药物，该一线肾癌治疗药物为舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼或帕唑帕尼四种组合。进一步地，上述脂肪棕色化抑制剂为脂肪棕色化抑制剂H89、脂肪棕色化抑制剂CompundC、脂肪棕色化抑制剂butylatedhydroxyanisole、脂肪棕色化抑制剂N-acetylcysteine、脂肪棕色化抑制剂SB203580、棕色化抑制剂SB202190或脂肪棕色化抑制剂FR180204。进一步地，上述脂肪棕色化抑制剂和一线肾癌治疗药物的用药剂量比为0.5～2:8～12。进一步地，上述脂肪棕色化抑制剂和舒尼替尼的用药剂量比为1:10，上述脂肪棕色化抑制剂和索拉非尼的用药剂量比为1:10，上述脂肪棕色化抑制剂和阿昔替尼的用药剂量比为1:10，上述脂肪棕色化抑制剂和帕唑帕尼的用药剂量比为1:10。本专利技术的第二方面是提供上述药物组合物的应用。本专利技术采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：本专利技术提供了一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物，分别用四个一线肾癌药物舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼与脂肪棕色化抑制剂H89、CompundC、butylatedhydroxyanisole、N-acetylcysteine、SB203580、SB202190、FR180204联用，提高了四种一线肾癌治疗药物的抗癌效果，同时解决了四种一线肾癌治疗药物可导致白色脂肪细胞棕色化，进而可能损害抗癌疗效并导致耐药性的问题，降低它们的治疗副作用，为治疗肾透明细胞癌提供新的策略。附图说明图1为本专利技术对临床上肾癌患者癌和癌旁脂肪组织切片中脂肪棕色化标志蛋白UCP1的实验结果，图1A1示出了癌旁脂肪组织、远端脂肪组织和皮下脂肪组织切片中脂肪棕色化标志蛋白UCP1的结果，图1A2示出了癌旁脂肪组织、远端脂肪组织和皮下脂肪组织切片中脂肪棕色化标志蛋白UCP1阳性比例，图1A3示出了癌旁脂肪组织和远端脂肪组织中脂肪棕色化标志蛋白UCP1的表达量；图2为本专利技术对四种临床上最常用的RCC的抗肿瘤药物(舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼)具有促进脂肪棕色化效应的验证结果；图3为本专利技术一实施例中对照组与实验组中棕色化抑制剂H89与四种一线抗肾透明细胞癌药物联用的实验结果，其中，“**”表示显著差异，“***”极显著差异，横坐标中的时间为小鼠注射肿瘤后的天数，图3A1示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物舒尼替尼联用后对肿瘤体积的影响，图3A2示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物舒尼替尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响，图3B1示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物索拉非尼联用后对肿瘤体积的影响，图3B2示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物索拉非尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响，图3C1示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物阿昔替尼联用后对肿瘤体积的影响，图3C2示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物阿昔替尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响，图3D1示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物帕唑帕尼联用后对肿瘤体积的影响，图3D2示出了棕色化抑制剂H89与抗肾透明细胞癌药物帕唑帕尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响；图4为本专利技术一实施例中对照组与实验组中脂肪棕色化抑制剂CompundC与四种一线抗肾透明细胞癌药物联用的实验结果，其中，“CC”表示棕色化抑制剂CompundC，“**”表示显著差异，“***”极显著差异，图4A1示出了棕色化抑制剂CompundC与抗肾透明细胞癌药物舒尼替尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响，图4A2示出了棕色化抑制剂CompundC与抗肾透明细胞癌药物阿昔替尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响，图4A3示出了棕色化抑制剂CompundC与抗肾透明细胞癌药物索拉非尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响，图4A4示出了棕色化抑制剂CompundC与抗肾透明细胞癌药物帕唑帕尼联用给药一个月后对肿瘤重量的影响；图5为本专利技术一实施例中对照组与实验组中脂肪棕色化抑制剂butylatedhydroxyanisole与四种一线抗肾透明细胞癌药物联用的实验结果，其中，“BH”表示脂肪棕色化抑制剂butylatedhydroxyanisole，“**”表示显著差异，“***”极显著差异，图5A1示出了棕色化抑制剂butyla本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物，其特征在于，包括脂肪棕色化抑制剂和一线肾癌治疗药物，所述一线肾癌治疗药物为舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼或帕唑帕尼四种组合。/n

【技术特征摘要】
1.一种治疗肾透明细胞癌的药物组合物，其特征在于，包括脂肪棕色化抑制剂和一线肾癌治疗药物，所述一线肾癌治疗药物为舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼或帕唑帕尼四种组合。


2.根据权利要求1所述的治疗肾透明细胞癌的药物组合物，其特征在于，所述脂肪棕色化抑制剂为脂肪棕色化抑制剂H89、脂肪棕色化抑制剂CompundC、脂肪棕色化抑制剂butylatedhydroxyanisole、脂肪棕色化抑制剂N-acetylcysteine、脂肪棕色化抑制剂SB203580、棕色化抑制剂SB202190或脂肪棕色化抑制剂FR180204。
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘军力，
申请(专利权)人：上海市第六人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31