调控恐惧记忆巩固的方法和药物组合物技术

本发明专利技术提供了A1腺苷受体激动剂用于调控恐惧记忆巩固的方法和药物组合物。本发明专利技术还提供了用所述方法或药物组合物预防和/或治疗恐惧记忆及其相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
调控恐惧记忆巩固的方法和药物组合物
本专利技术涉及疾病治疗和药物领域。具体的，本专利技术涉及调控哺乳动物的恐惧记忆巩固的方法和药物组合物，以及其用于预防和治疗恐惧记忆和其相关疾病的应用。
技术介绍
学习是获得信息和知识的过程，记忆是对所学信息的保存过程。短时程记忆的内容可通过记忆巩固的过程转变为长期乃至永久存储的形式，然而记忆巩固过程不一定需要短时程记忆作为中介。长时程记忆和短时程记忆可能同时平行存在(MarkF.Bear等，Neuroscience:ExploringtheBrain，2ndEdition,2001)。记忆巩固过程记忆巩固是新记忆在获得后逐渐稳定的过程。在这个过程会发生分子和细胞水平的加工，使细胞内信号级联反应发生，激活转录因子导致基因表达和蛋白质合成，增强海马和其它脑区的突触可塑性(长时程增强，LTP)和突触联系，这个过程也称为突触巩固(synapticconsolidation)(Mednick,S.C.,etal.,TrendsNeurosci.2011)。LTP广泛被认为是学习记忆的分子机制。在离体脑片、麻醉以及自由活动的动物上的研究表明LTP可以分为两种时相，非依赖于蛋白质合成的早期LTP和依赖于蛋白质合成晚期LTP。创伤性记忆会导致不适当的行为反应和严重的生理或心理伤害(Izquierdo,I.,etal.,Physiol.Rev.,2016)。在人类中，创伤性恐惧记忆(traumaticfearmemory)会引起多种精神疾病，包括精神分裂症(schizophrenia)、创伤后应激综合征(posttraumaticstressdisorder，PTSD)，焦虑症(anxietydisorder)，恐惧症(phobias)和抑郁症(depression)等(Luthi,A.，etal.,Nat.Neurosci.,2014；Garfinkel,S.,N.etal.,J.Neurosci.,.2014)。恐惧和应激相关疾病的估计终生患病率约为29％(Kessler,R.C.,etal.,Arch.Gen.Psychiatry.,2005)。恐惧记忆消除(fearextinction)，也称之为暴露治疗(exposuretherapy)是一种降低恐惧的行为学方法。但是暴露治疗是一种依赖于场景线索的学习，不能打断和消除最初产生的恐惧记忆。研究表明，经历暴露治疗的患者再次暴露在与产生创伤时相似或相同的场景中，恐惧记忆会自发恢复(spontaneouslyrecover)或重新产生(renew)(Britton,J.C.,etal.,Depress.Anxiety.,2011；Tovote,P.,etal.,Nat.Rev.Neurosci.,2015)。因此找到一种能特异打断或阻止恐惧记忆形成，或是降低或消除已经形成的恐惧记忆的新策略非常必要。本领域还需要有效的对恐惧记忆的形成进行控制，并且不产生或较少对其它记忆产生影响的更安全的方法和药物，由此可以进一步用于预防乃至治疗恐惧记忆或其相关疾病例如焦虑症。
技术实现思路
本专利技术首次发现海马CA1的星形胶质细胞的激活在调控恐惧记忆的记忆巩固，乃至在降低恐惧记忆和预防和/或治疗恐惧记忆相关疾病如焦虑症中具有重要作用。专利技术人还进一步发现了星形胶质细胞的激活通过ATP的降解产物腺苷和腺苷A1受体降低恐惧记忆，并发现通过局部注射或腹腔注射腺苷A1受体激动剂均可降低恐惧记忆及其相关疾病例如焦虑症。本专利技术由此提供了通过给予腺苷A1受体激动剂来调控恐惧记忆的记忆巩固乃至恐惧记忆的形成，从而预防和治疗恐惧记忆或其相关疾病例如焦虑症的方法和药物。具体的，本专利技术提供了调控哺乳动物的恐惧记忆的记忆巩固的方法，其包括向所述对象施用腺苷A1受体激动剂，从而抑制事件(如恐惧刺激)后在哺乳动物中的恐惧记忆的形成的步骤。在本专利技术的其中一个方面，所述方法可以预防或治疗哺乳动物的恐惧记忆或其相关疾病，例如焦虑症。相应的，本专利技术提供了腺苷A1受体激动剂在用于制备调控哺乳动物的恐惧记忆的记忆巩固的药物中的用途。其中所述腺苷A1受体激动剂抑制事件(如恐惧刺激)后在哺乳动物中的恐惧记忆的形成。在本专利技术的其中一个方面，所述药物可用于预防或治疗哺乳动物的恐惧记忆或其相关疾病，例如焦虑症。本专利技术还提供了调控哺乳动物的恐惧记忆的记忆巩固的药物组合物，其含有腺苷A1受体激动剂，其可影响事件(如恐惧刺激)在哺乳动物中引起的恐惧记忆的形成。在本专利技术的其中又一个方面，所述药物组合物可以预防和/或治疗哺乳动物的恐惧记忆或恐惧记忆相关疾病，例如焦虑症。在本专利技术的其中一个方面本专利技术提供了预防和/或治疗对象中的恐惧记忆或其相关疾病的方法，其包括向所述对象施用腺苷A1受体激动剂。本专利技术还提供了预防和/或治疗恐惧记忆或其相关疾病的药物组合物，其包含腺苷A1受体激动剂。需要本文所述的方法和药物(药物组合物)的对象可以是哺乳动物，包括人或者非人灵长类如猴。哺乳动物还可以是其它动物，例如大鼠、小鼠、兔、猪、狗等。所述哺乳动物可以是家养动物，例如猫或者狗。腺苷受体，即P1型嘌呤受体，广泛表达在胶质和神经元上。腺苷受体是G蛋白偶联受体(G-protein-coupledreceptor)，可分为A1，A2和A3亚型，参与多种生理及病理过程。A1受体是大脑中主要的亚型。在中枢神经系统A1受体介导的是抑制性的反应，激活A1受体后会抑制下游腺苷酸环化酶活性，调控兴奋性递质释放，降低神经元兴奋性。在脑缺血保护，学习记忆作用有重要作用。A2A受体在神经系统中主要是介导兴奋性的反应，激活腺苷酸环化酶，提高胞内CAMP水平，激活PKA信号通路。腺苷A1受体激动剂包括能够在对腺苷A1受体起活化作用的化合物、复合物或混合物，以及在活化腺苷A1受体的方法(含外科手术方法)中使用的制剂等。所述试剂包括小分子化合物或复合物，或是蛋白、核酸等大分子活性成分，例如与腺苷A1受体结合的天然或人工合成的蛋白，或是影响这些蛋白的表达水平的核酸等。腺苷A1受体激动剂可对所有腺苷受体(A2A、A2B、A3)具有广泛的作用，或选择性针对A1受体。增加腺苷A1受体兴奋性的试剂包含特异性腺苷A1受体激动剂或非特异性腺苷A1受体激动剂。在本专利技术说明书中所指的腺苷A1受体激动剂，包括诸如腺苷的非选择性腺苷A1受体激动剂，以及诸如ADAC和2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)等的选择性腺苷A1受体激动剂。在本专利技术的其中一个方面，所述方法和药物组合物中使用的腺苷A1受体激动剂是选择性腺苷A1受体激动剂。例如为N6-环戊基腺苷(CPA)、2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)、([1S-[la,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2,3-二羟基环戊烷甲酰胺)(AMP579)，N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基-2-丙基]-2-氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S，反式)-2-羟基环戊基]腺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种调控哺乳动物的恐惧记忆的记忆巩固的方法，所述方法包括对哺乳动物施用腺苷A1受体激动剂，从而抑制事件在哺乳动物中引起的恐惧记忆的形成的步骤，优选的，其中所述方法用于预防和/或治疗恐惧记忆或恐惧记忆相关疾病例如焦虑症。/n

【技术特征摘要】
1.一种调控哺乳动物的恐惧记忆的记忆巩固的方法，所述方法包括对哺乳动物施用腺苷A1受体激动剂，从而抑制事件在哺乳动物中引起的恐惧记忆的形成的步骤，优选的，其中所述方法用于预防和/或治疗恐惧记忆或恐惧记忆相关疾病例如焦虑症。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述腺苷A1受体激动剂为选择性A1腺苷受体激动剂，例如为N6-环戊基腺苷(CPA)、2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)、([1S-[la,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]氨基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2,3-二羟基环戊烷甲酰胺)(AMP579)，N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基-2-丙基]-2-氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S，反式)-2-羟基环戊基]腺苷(GR79236)、N6-[3-(R)-四氢呋喃]-腺苷(CVT-510，Tecadeonson)、N6-环己基-2-0-甲基腺苷(SDZWAG994)、N6-环戊基-N5'-乙基腺苷-5'-尿酰胺(Selodenoson，赛罗地松)、Capadenoson(BAY68-4986)、(±)-5'-Chloro-5'-deoxy-ENBA、R-苯异丙基腺苷(R(-)N6-(2-phenylisopropyl)adenosine,R-PIA))、Neladenosondalanate、N6-(2-羟乙基)腺苷(N6-(2-hydroxyethyl)adenosine，HEA)、腺苷同类物(N6-Cyclohexyladenosine，CHA)、WS090501，
例如，其中所述选择性腺苷A1受体激动剂为CCPA或CPA。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述腺苷A1受体激动剂为非选择性腺苷A1受体激动剂，例如为腺苷或腺苷类似物，
例如，其中所述非选择性腺苷A1受体激动剂为5’-N-乙基酰胺基腺苷(NECA)、2-氯腺苷(2-CADO)或CI-947。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述腺苷A1受体激动剂经全身施用，优选的，其剂量为约0.01-20mg/kg，优选为约0.05-5mg/kg，更优选为约0.01-1mg/kg。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述腺苷A1受体激动剂经局部施用至海马上，特别是施用至海马CA1上，
优选的，其剂量为约0.001-0.1mg/kg，优选为约0.005-0.05mg/kg，更优选为约0.01mg/kg。


6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述腺苷A1受体激动剂在哺乳动物暴露于恐惧刺激后施用，优选的，所述腺苷A1受体激动剂在暴露于恐惧刺激后的约6小时内被施用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：段树民，虞燕琴，李玉兰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33