黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途技术

一种含磷脂的黄酮多酚类药物自乳化组合物，包含黄酮多酚类药物、游离磷脂、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种。具有稳定性好、载药量高、更高的生物利用度等有益效果。

【技术实现步骤摘要】
黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术涉及一种含磷脂的黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途属于医药领域。
技术介绍
黄酮多酚类化合物目前一般被分为3大类：(1)小分子的酚酸类物质，如水杨酸、桂皮酸、对羟基桂皮酸咖啡酸、阿魏酸、绿原酸等；(2)单宁，为多酚的聚合物，分为缩合单宁和水解单宁，前者是由黄烷醇类物质通过C4-C6或C4-C8键连接而成的不同聚合度的多酚，也称为原花色素，后者由没食子酸或鞣花酸与葡萄糖等糖类上的羟基成酯而形成；(3)多羟基黄酮类，一类为植物色素之一的花色苷(为花色素的糖苷)，另一类则为狭义的黄酮及其糖苷，苷元有黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、二氢异黄酮、查尔酮、橙酮、黄烷、花色素、双黄酮、类黄酮(文献1：多酚类化学成分肠道生物转化研究进展[C].中华中医药学会中药化学分会第八届学术年会，2013)。研究表明，黄酮多酚类药物具有多方面的药理作用，如抗肿瘤、抗凝血、抑菌、调节激素、抗氧化、抗衰老、抗动脉粥样硬化、抗感染、抗骨质疏松、抗病毒、抗微生物、调血脂和降血糖等多方面有着良好的效果。受理化性质的限制，黄酮多酚类药物口服制剂生物利用度差，使得口服治疗的效果不佳。因此，通过制剂学技术提高口服给药的血药浓度(Cmax)和血液暴露量(AUC)，具有重要临床意义。自乳化递送系统(SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一混合物，可用作药物的包载与递送工具，口服给药后，在胃肠道蠕动及胃肠液水性介质环境下，即可快速自发乳化形成水包油型乳滴。王至秦等报道了以三辛葵酸甘油酯为油相，聚氧乙烯40蓖麻油为乳化剂,1，2-丙二醇为助乳化剂，制备了一种包载原花青素原料药的自微乳。三者质量比为1：3：1时乳化迅速，载药量10％。按配比称取聚氧乙烯40蓖麻油、1，2-丙二醇和三辛葵酸甘油酯，于37℃水浴搅拌混匀，再加入处方量的原花青素混合使溶解，37℃平衡1h得到原花青素自微乳液，用水稀释100倍后平均粒径为(63.6±0.7)nm(文献2：中成药，2013，35(12)：2749-2752)。张伟玲等报道了以油酸聚乙二醇甘油酯为油相，聚氧乙烯35蓖麻油为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，三者比例为27.0：55.6：17.4(w：w：w)，并将过量槲皮素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂置于60℃恒温水浴中磁力搅拌，制备槲皮素的过饱和溶液。室温下振荡24h平衡后，4000r/min离心10min，取上清液，即制备得到了一种包载槲皮素原料药的自微乳。最大载药量为67.87mg/g，用水稀释50倍后平均粒径为25.26nm(文献3：山东大学学报，2016，54(3)：41-49)。李泽民等报道了以中链脂肪酸(MCT)为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)为乳化剂,聚乙二醇－400(PEG-400)为助乳化剂，三者比例为MCT：PEG-400：CremophorRH40＝2：2：6(w/w)，并将过量姜黄素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂混匀，涡旋5min后，37℃避光震摇48h。取出样品12000r/min，离心10min，精密取上清液，即制备了一种包载姜黄素原料药的自微乳，显著提高了其溶解度。最大载药量为55.30mg/g，用水稀释100倍后平均粒径为11.8nm(文献4:成都医学院学报，2017，12(2)：155-59)。曹璐等报道了以三乙酸甘油酯为油相，CremophorEL和CremophorRH40为乳化剂,异丙醇为助乳化剂，比例为三乙酸甘油酯：CremophorEL∶CremophorRH40：异丙醇＝22：27：13.5：37.8(w/w)。在37℃水浴条件下，磁力搅拌混合均匀，得到空白自微乳。将适量白藜芦醇加入空白自微乳中，超声溶解，即可得白藜芦醇自微乳。载药量为45mg/g，用水稀释100倍后平均粒径为15nm(文献5：曹璐.白藜芦醇的研制[D].河北：河北医科大学，2014)。按文献2到5所述方法分别制备原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇自微乳，将其在4℃和室温分别放置5天、1月及2月，观察外观性状的变化，考察其物理稳定性，结果表明，按文献2-5处方制备的黄酮多酚类药物自微乳混合物均存在明显稳定性缺陷：在4℃放置后易形成半固体或析出，室温放置一段时间后即发生药物析出。另外，柯学等报道了以Migly-col812/Maisine35-1(1：1)为油相，CremphorEL35/Labrasol(2：1)为乳化剂，TranscutolP为助乳化剂，按处方制备空白SMEDDS，加入过量黄芩素，在37℃水浴中搅拌溶解，24h后取出，于12000r·min-1高速离心15min，吸取上清液，即制备得到一种包载黄芩素原料药的自微乳，最大载药量为(18.1±1.11)mg/g，将其在纯化水中稀释100倍后3min内即形成稳定均一的微乳，形成的微乳粒径为27.2±0.56nm。与黄芩素原料药(口服灌胃)相比，黄芩素自微乳大鼠口服给药的Cmax提高至3.1倍，相对生物利用度(AUC)增加至3.77倍(文献6：中国新药杂志，2010，19(5)：371-395)。WenliLiu等报道了以Capryliccaprictriglyceride(ODO,25％)为油相，CremophorRH40(53.57％)为乳化剂，TranscutolP(21.43％)为助乳化剂，并将过量黄芩素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂在37℃条件下搅拌48h，再将混合物于12000rpm离心20min，取上清液，最终制备得到包载黄芩素原料药的自微乳，最大载药量为(32.02)mg/g，遇水后乳化粒径为27.54nm。与黄芩素原料药混悬液(分散于0.5％羧甲基纤维素钠溶液)相比，黄芩素自微乳大鼠口服给药的Cmax提高至1.6倍，相对生物利用度(AUC)增加至2.01倍(文献7：Fitoterapia,2012,83:1532-1539)。文献6和文献7中制备的自微乳均使黄芩素的口服生物利用度明显提高，但验证性实验表明，其仍存在如下缺陷：(1)制备的黄芩素自微乳混合物，4℃放置后易形成半固体或析出，室温放置一个月即发生药物析出；(2)在给定的油相、乳化剂、助乳化剂条件下，黄芩素载药量难以进一步提高，无法满足临床治疗剂量对载药量的要求；(3)与黄芩素原料药相比，Cmax以及AUC增加的幅度有限。关于磷脂对自乳化药物递送系统的影响，ThuyTran等报道了以两种长链甘油酯(大豆油和Maisine35-1)为油相，Labrasol或KolliphorEL为乳化剂，比较了磷脂(LipoidSLPC80)对两种包载非诺贝特(Fenofibrate)SEDDS的体内外行为的影响(文献8：JournalofControlledRelease,2017,255:45-53.])。结果表明，磷脂对非诺贝特SEDDS的生物利用度均没有显著影响。
技术实现思路
理想的载药自乳化组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，包含黄酮多酚类药物、游离磷脂、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种；/n可选地，所述黄酮多酚类药物还可以包括黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇以外的其他黄酮多酚类药物，所述其他黄酮多酚类药物为选自汉黄芩素、阿魏酸、儿茶素、厚朴酚、和厚朴酚、芹菜素、陈皮素、鱼藤酮、补骨脂乙素、金鱼草素、飞燕草素、银杏素中的一种或多种；/n可选地，所述黄酮多酚类药物为黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素或白藜芦醇；/n可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量为10-90mg/g，优选10-80mg/g；/n可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的粒径为10-1000nm。/n

【技术特征摘要】
1.一种黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，包含黄酮多酚类药物、游离磷脂、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种；
可选地，所述黄酮多酚类药物还可以包括黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇以外的其他黄酮多酚类药物，所述其他黄酮多酚类药物为选自汉黄芩素、阿魏酸、儿茶素、厚朴酚、和厚朴酚、芹菜素、陈皮素、鱼藤酮、补骨脂乙素、金鱼草素、飞燕草素、银杏素中的一种或多种；
可选地，所述黄酮多酚类药物为黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素或白藜芦醇；
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量为10-90mg/g，优选10-80mg/g；
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的粒径为10-1000nm。


2.根据权利要求1所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物中，所述游离磷脂与黄酮多酚类药物的质量比为1：1～1：15。


3.根据权利要求1或2所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述磷脂为选自天然磷脂、合成磷脂材料中的一种或多种；
可选地，所述天然磷脂包括选自大豆磷脂和蛋黄磷脂中的一种或多种；
可选地，所述合成磷脂包括选自磷酸甘油脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；优选为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸中的一种或多种。


4.根据权利要求1-3任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述的油相为选自植物油、植物油衍生物中的一种或多种；
可选地，所述植物油包括选自大豆油、玉米油、橄榄油、椰子油、花生油、山茶油、蓖麻油中的一种或多种；
可选地，所述植物油衍生物包括选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油酯、辛癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或多种；
优选地，所述油相为选自大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或多种。


5.根据权利要求1-4任...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，廖恒锋，高越，董武军，刘志华，王邦源，张运，冯遇，周君卓，刘璐，叶军，杨艳芳，夏学军，
申请(专利权)人：北京五和博澳药业有限公司，中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11