用于促进肝脏再生或减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶MKK4抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及吡唑并吡啶化合物，其抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)，特别是相对于蛋白激酶JNK1和MKK7选择性抑制MKK4。所述化合物可用于促进肝脏再生或减少或预防肝细胞死亡。它们还可用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎或CNS相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于促进肝脏再生或减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶MKK4抑制剂
本专利技术涉及吡唑并吡啶蛋白激酶抑制剂，其抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)，特别是相对于蛋白激酶JNK1和MKK7选择性地抑制MKK4。
技术介绍
肝病可由感染、损伤、暴露于有毒化合物(如酒精或药物)、自身免疫过程、遗传缺陷和其它因素引起。肝脏具有显著的再生能力，然而，其在疾病状态下可能受损，并且可能因此不足以补偿肝细胞和器官功能的丧失。WO2007/002433描述了作为蛋白激酶抑制剂的化合物，其可用于治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和病症。这些化合物是Raf蛋白激酶，特别是B-Raf和C-Raf及其突变的抑制剂，并且因此可用于癌症治疗。此外，据说它们抑制多种其它蛋白激酶，其中包括c-JunN-末端激酶(JNK)，特别是JNK1。WO2007/002325具有类似的公开内容，WO2012/109075和WO2014/194127公开了具有Raf蛋白激酶抑制活性的修饰的化合物。H.Vin等人提及作为B-Raf抑制剂的WO2007/002433的两种化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和光学异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 EP 18154454.5;20180716 EP 18183692.51.一种具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和光学异构体，



其中式(I)中的变量具有如下含义：
R1是H、烷基或具有4至5个环碳原子和1或2个独立地选自O、NH或N-烷基的杂原子的杂环烷基；
A是键或选自以下的连接基团
-CO-，
-CO-CO-，
-S-，
-SO-，
-SO2-，
-O-，
-NR10-，
亚烷基，其任选地被1或2个独立地选自OH和烷氧基的基团取代，
-CONR10-，
-NR10CO-，
-NR10-SO2-，和
-O2S-NR10-；
Q是芳族或杂芳族的5-或6-元单环或9-或10-元双环基团
其中Q被-NR10SO2R12或-N＝S(＝O)R10NR10R10取代且任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代
卤素，和
烷基，其任选地被1或2个独立地选自苯基、卤素取代的苯基和卤素的取代基取代；
R4是
H，
卤素，或
烷基；
R5是
卤素，
烷基，其任选地被1或2个独立地选自烷氧基、NR10R10、-COOR10和噁二唑基的基团取代，
烯基，
炔基，
苯基或萘基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代
烷基，
卤素，
卤代烷基，
羟基，
羟烷基，
烷硫基，
烷基亚磺酰基，
烷基磺酰基，
烷基SO(＝NR10)-，
烷基磺酰基-NR10-，
NR10R10，
R10R10NSO2-，
R10R11NSO2-，
烷基-C(＝O)-NR10SO2-，
R10R11N(C＝O)-，
烷氧基，
苄氧基，
卤代烷氧基，
-OCH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚甲二氧基)，
-OCH2CH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚乙二氧基)，
NO2，
-COOR10，
-COOR14，
R10R10N(C＝O)-，
CN，
烷基羰基-NR10-，
四唑基，
烯基，
羧基取代的烯基，
烷基SO(＝NR10)-，
-CONR10-O-亚烷基-OH，和
-CONR10-O-亚烷基-O-烷基，
苯基烯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自OH、烷氧基和-CONR10R19的基团取代，
具有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳族或非芳族杂环的5-或6-元单环或杂芳族9-或10-元双环的基团，所述基团任选地被1或2个独立地选自以下的基团取代
烷基，
卤代烷基，
烷氧基，
-NR10R10，
卤素，
-NR10-环烷基，
四唑基，
-O-亚烷基-NR10R10，
-NR10-亚烷基-O烷基，
-CN，
-CONR10R10，
-COOR10，
烷基SO(＝NR10)-，
-CONR10-O-亚烷基-OH，
-CONR10-O-亚烷基-O-烷基，
吗啉基，
哌嗪基，
噁二唑基和
苯基羰基；
R6是H，或烷基；
R10在每次出现时独立地是H、烷基、任选地被羟基或烷氧基取代的苯基、或是其中苯基任选地被卤素取代的苯基烷基；
R11是被1、2或3个羟基取代的烷基；
R12是H、烷基、苯基烷基，或-NR10R10；
R14是被1或2个独立地选自-NR10R10、羟基或烷氧基的基团取代的烷基；
R19是H、烷基、苯基烷基、苯基、被烷氧基取代的苯基、或是亚烷基-SO2-烷基或
除了丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]酰胺。


2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中A是选自以下的连接基团
-CO-，
-S-，
-SO-，
-SO2-，
亚烷基，其任选地被1或2个独立地选自OH和烷氧基的基团取代，
-CONR10-，和
-NR10CO-。


3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中Q是苯基且如权利要求1中所定义被取代和任选地被取代。


4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中Q是被以下取代的苯基
-NR10SO2R12且进一步被1、2或3个独立地选自以下的基团取代
卤素和
烷基，其任选地被1或2个独立地选自苯基、卤素取代的苯基和卤素的取代基取代。


5.如权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中Q是被-NR10SO2R12取代且进一步被1、2或3个卤素原子取代的苯基。


6.如前述权利要求中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中R5是
苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代
烷基，
卤素，
卤代烷基，
羟基，
羟烷基，
烷硫基，
烷基亚磺酰基，
烷基磺酰基，
烷基SO(＝NR10)-，
烷基磺酰基-NR10-，
NR10R10，
R10R10NSO2-，
R10R11NSO2-，
烷基-C(＝O)-NR10SO2-，
R10R11N(C＝O)-，
烷氧基，
苄氧基，
卤代烷氧基，
-OCH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚甲二氧基)，
-OCH2CH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚乙二氧基)，
NO2，
-COOR10，
-COOR14，
R10R10N(C＝O)-，
CN，
烷基羰基-NR10-，
四唑基，
烯基，
羧基取代的烯基，
烷基SO(＝NR10)-，
-CONR10-O-亚烷基-OH，和
-CONR10-O-亚烷基-O-烷基或
具有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳族或非芳族杂环的5-或6-元单环或杂芳族9-或10-元双环的基团，所述基团任选地被1或2个独立地选自以下的基团取代
烷基，
卤代烷基，
烷氧基，
-NR10R10，
卤素，
-NR10-环烷基，
四唑基，
-O-亚烷基-NR10R10，
-NR10-亚烷基-O烷基，
-CN，
-CONR10R10，
-COOR10，
烷基SO(＝NR10)-，
-CONR10-O-亚烷基-OH，
-CONR10-O-亚烷基-O-烷基，
吗啉基，
哌嗪基，
噁二唑基和
苯基羰基。


7.如权利要求6所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中R5是苯基或萘基，其中所述苯基或萘基被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基-SO(＝NR10)-、烷基磺酰基-NR10-、-NR10R10、R10R10NSO2-、R10R11NSO2-、烷基-C(＝O)-NR10SO2-、R10R11N(C＝O)-、烷氧基、-OCH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚甲二氧基)、-OCH2CH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚乙二氧基)、-NO2、-COOR10、-COOR14、R10R10N(C＝O)-、四唑基、烷基SO(＝NR10)-、-CONR10-O-亚烷基-OH，和-CONR10-O-亚烷基-O-烷基。


8.如权利要求2至6中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中R5是具有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳族5-或6-元单环基团，所述基团任选地被1或2个独立地选自以下的基团取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、-NR10R10、卤素、-NR10-环烷基、四唑基、-O-亚烷基-NR10R10、-NR10-亚烷基-O烷基、-CN、-CONR10R10、-COOR10、烷基SO(＝NR10)-、-CONR10-O-亚烷基-OH和-CONR10-O-亚烷基-O-烷基。


9.如权利要求8所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中所述杂芳族基团是未被取代的或被1或2个独立地选自烷基、卤代烷基或-COOR10的基团取代。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其具有式(Ia)



其中
Rw是-NR10SO2R12或-N＝S(＝O)R10NR10R10；
Rx是H、卤素或烷基；
Ry是H、卤素或烷基；
Rz是H、卤素或烷基；
其中Rx、Ry或Rz中的一个或两个是卤素，且Rx、Ry和Rz中的其他部分是H、卤素或烷基；
R1、R4、R5、R6、R10和R12如权利要求1至9中任一项所定义。


11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其具有式(Ib)



其中
Rw是-NR10SO2R12或-N＝S(＝O)R10NR10R10；
Rx是卤素；
Ry是卤素；且
R1、R4、R5、R6、R10和R12如权利要求1至10中任一项所定义。


12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其具有式(Ic)



其中
Rw是-NR10SO2R12或-N＝S(＝O)R10NR10R10；
Rx是卤素；
Ry是卤素；且
R1、R4、R5、R6、R10和R12如权利要求1至9中任一项所定义。


13.如权利要求12所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中
Rw是-NR10SO2R12；
Rx是卤素；
Ry是卤素；
R5是
卤素，
苯基，其被1、2或3个独立选自以下的基团取代：烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基SO(＝NR10)-、烷基磺酰基-NR10-、-NR10R10、R10R10NSO2-、R10R11NSO2-、烷基-C(＝O)-NR10SO2-、R10R11N(C＝O)-、烷氧基、-OCH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚甲二氧基)、-OCH2CH2O-(在相邻位置连接到苯环的亚乙二氧基)、-NO2、-COOR10、-COOR14、R10R10N(C＝O)-、四唑基、烷基SO(＝NR10)-、-CONR10-O-亚烷基-OH，和-CONR10-O-亚烷基-O-烷基，或
具有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳族5-或6-元单环基团，所述基团是未被取代的或被1或2个独立地选自以下的基团取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、-NR10R10、卤素、-NR10-环烷基、四唑基、-O-亚烷基-NR10R10、-NR10-亚烷基-O烷基、-CN、-CONR10R10、-COOR10、烷基SO(＝NR10)-、-CONR10-O-亚烷基-OH和-CONR10-O-亚烷基-O-烷基；
R11是被1、2或3个羟基取代的烷基；以及
R14是被1或2个独立地选自-NR10R10、羟基或烷氧基的基团取代的烷基。


14.如权利要求13所述的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物和光学异构体，其中
R5是苯基，其被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：烷基、羟基、卤素、烷基-SO(＝NR10)-、R10R10NSO2-、-COOR10、-COOR14、R10R10N(C＝O)-，和四唑基，或
R5是吡啶基、被-COOR10取代的吡啶基、嘧啶基或被CF3取代的嘧啶基。


15.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下各项组成的组：
N-(2,4-二氟-3-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-苯基)-丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(4-异丙基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-邻甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-苯磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)苯基)-丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-苯基)丙烷-1-磺酰胺；
N-(3-(5-(4-氨基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-丙烷-1-磺酰胺；
N-(2,4-二氟-3-(5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羰基)苯基)-丙烷-1-磺酰胺；
N-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：本特·普拉夫克，菲利普·克莱韦科恩，罗兰·赛利格，沃尔夫冈·阿尔布雷希特，斯特凡·劳弗，
申请(专利权)人：海帕瑞吉尼克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE