变体CD3-结合结构域及其在用于治疗疾病的组合疗法中的用途制造技术

本发明专利技术涉及包含vCD3‑结合结构域的DA x CD3结合分子，所述vCD3‑结合结构域包括CDR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】变体CD3-结合结构域及其在用于治疗疾病的组合疗法中的用途相关申请的交叉引用本申请要求美国专利申请序号62/631,043(在2018年2月15日提交；待决)和62/738,632(在2018年9月28日提交；待决)的优先权，每个申请均通过引用以其全部并入本文。序列表的引用本申请按照37C.F.R.1.821以及以下各条包括一个或多个序列表，其在计算机可读介质上公开(文件名：1301_0150PCT_ST25.txt，创建于2019年1月30日，具有295,037个字节的大小)，该文档以其全部并入本文。
本专利技术涉及包括能够结合CD3的表位的CD3-结合结构域以及能够结合疾病抗原(“DA”)的表位的疾病抗原-结合结构域的多特异性结合分子(例如，双特异性抗体、双抗体、双特异性scFv、三价分子、等)(例如，“DAxCD3结合分子”)。本专利技术具体涉及这种包含变体CD3-结合结构域(“vCD3-结合结构域”)的DAxCD3结合分子，所述变体CD3-结合结构域(“vCD3-结合结构域”)包括CDRH1结构域、CDRH2结构域、CDRH3结构域、CDRL1结构域、CDRL2结构域、和CDRL3结构域，其中至少一个在氨基酸序列上区别于参考CD3-结合结构域(“rCD3-结合结构域”)的对应CDR的氨基酸序列，并且其中所述包含这种vCD3-结合结构域的DAxCD3结合分子相对于包含这种rCD3-结合结构域的DAxCD3结合分子展示对CD3改变的亲和力。本专利技术具体涉及这种包含vCD3-结合结构域的DAxCD3结合分子，其相对于包含rCD3-结合结构域的DAxCD3结合分子展示对CD3降低的亲和力，并且能够介导表达DA的靶细胞的重定向杀伤并且展示较低水平的细胞因子释放。本专利技术具体涉及包含vCD3-结合结构域的DAxCD3结合分子在治疗癌症和病原体相关疾病中的用途。本专利技术也涉及包含这种分子(一种或多种)的药物组合物。
技术介绍
I.哺乳动物免疫系统哺乳动物免疫系统充当抵御各种病况包括例如，损伤、感染和瘤形成的防卫。人和其它哺乳动物形成对病原体、外来物质和癌抗原的免疫学应答的效率取决于两种特征：对抗原识别的免疫应答的高度特异性以及在用相同抗原重新激活后允许更快且更强的应答的免疫学记忆(Portolés,P.等(2009)“TheTCR/CD3Complex:OpeningtheGatetoSuccessfulVaccination,”CurrentPharmaceuticalDesign15:3290-3300；Guy,C.S.等(2009)“OrganizationofProximalSignalInitiationattheTCR:CD3Complex,”ImmunolRev.232(1):7-21；Topalian,S.L.等(2015)“ImmuneCheckpointBlockade:ACommonDenominatorApproachtoCancerTherapy,”CancerCell27:450-461)。在健康个体中，免疫系统处于静息状态，受到一系列不同抑制性受体和受体配体抑制。一旦识别到癌抗原、微生物病原体或过敏原，一系列激活受体和受体配体被触发以诱导免疫系统的激活。这种激活导致巨噬细胞、天然杀伤(NK)细胞和抗原特异性的、细胞毒性的T-细胞的激活，并且促进各种细胞因子的释放，其全部具有对抗所察觉到的对受试者健康的威胁的作用(Dong,C.等(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(1):39-48；Viglietta,V.等(2007)“ModulatingCo-Stimulation,”Neurotherapeutics4:666-675；Korman,A.J.等(2007)“CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy,”Adv.Immunol.90:297-339)。当抗衡抑制性免疫信号胜过激活免疫信号时，免疫系统能够返回到其正常静息状态。因此，癌症的疾病状态(以及实际上传染病的疾病状态)可被认为反映出未能充分激活受试者的免疫系统。这种故障可反映激活免疫信号的展示不足，或者它可反映减弱受试者中的抑制性免疫信号的能力不足。在一些情况下，研究者已经确定癌症细胞可以拉拢(co-opt)免疫系统以避免被免疫系统检测到(Topalian,S.L.等(2015)“ImmuneCheckpointBlockade:ACommonDenominatorApproachtoCancerTherapy,”CancerCell27:450-461)。哺乳动物免疫系统由两种独立但相互关联的系统：体液免疫系统和细胞免疫系统介导。一般而言，体液系统由B细胞产生的可溶性分子(抗体或免疫球蛋白)介导。这种分子具有与已经被识别为身体外来的抗原结合并中和已经被识别为身体外来的抗原的能力。细胞免疫系统涉及起多种治疗作用的被称为“T-细胞”的某些细胞的转移(mobilization)。T-细胞是在胸腺中成熟并在组织、淋巴系统和循环系统之间循环的淋巴细胞。响应于多种外来结构(抗原)的存在和识别，T-细胞被“激活”以启动免疫应答。在许多情况下，这些外来抗原由于瘤形成或感染而在宿主细胞上表达。尽管T细胞自身不分泌抗体，但它们通常是第二类淋巴细胞“B细胞”(其源自骨髓)分泌抗体所需的。关键地，T细胞展示非同寻常的免疫特异性以能够将一种抗原与另一种相区分。两种相互作用是T-细胞激活所需的(Viglietta,V.等(2007)“ModulatingCo-Stimulation,”Neurotherapeutics4:666-675；Korman,A.J.等(2007)“CheckpointBlockadeinCancerImmunotherapy,”Adv.Immunol.90:297-339)。在第一相互作用中，细胞必须呈递(display)结合至细胞的I类或II类主要组织兼容性复合物(“MHC”)的相关靶抗原，以便它能结合幼稚T淋巴细胞的T-细胞受体(“TCR”)。尽管几乎所有细胞类型可充当抗原呈递细胞，但是一些细胞诸如巨噬细胞、B细胞和树突状细胞专门呈递外来抗原并且是“专业的”“抗原呈递细胞”。结合至抗原呈递细胞的MHCI分子的抗原的免疫学检测导致细胞毒性T-细胞的产生。结合至抗原呈递细胞的MHCII分子的抗原的免疫学检测导致细胞毒性T-细胞的产生。在第二相互作用中，抗原呈递细胞的配体必须结合T-细胞的共受体(Dong,C.等(2003)“ImmuneRegulationbyNovelCostimulatoryMolecules,”Immunolog.Res.28(1):39-48；Lindley,P.S.等(2009)“TheClinicalUtilityOfInhibitingCD28-MediatedCostimulation,”Immunol.Rev.229:307本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.DA x CD3结合分子，其包含能够结合CD3的表位的CD3-结合结构域和能够结合疾病抗原的表位的疾病抗原-结合结构域，其中所述CD3-结合结构域包括：/n(I)(A)包含选自由SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:95和SEQID NO:97组成的组的氨基酸序列的CDR

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180215 US 62/631,043;20180928 US 62/738,6321.DAxCD3结合分子，其包含能够结合CD3的表位的CD3-结合结构域和能够结合疾病抗原的表位的疾病抗原-结合结构域，其中所述CD3-结合结构域包括：
(I)(A)包含选自由SEQIDNO:99、SEQIDNO:91、SEQIDNO:93、SEQIDNO:95和SEQIDNO:97组成的组的氨基酸序列的CDRH1结构域；
(B)包含SEQIDNO:58的氨基酸序列的CDRH2结构域；
(C)包含SEQIDNO:59的氨基酸序列的CDRH3结构域；
(D)包含SEQIDNO:60的氨基酸序列的CDRL1结构域；
(E)包含SEQIDNO:61的氨基酸序列的CDRL2结构域；和
(F)包含SEQIDNO:62的氨基酸序列的CDRL3结构域；或
(II)(A)包含SEQIDNO:57的氨基酸序列的CDRH1结构域；
(B)包含SEQIDNO:58的氨基酸序列的CDRH2结构域；
(C)包含选自由SEQIDNO:69、SEQIDNO:71、SEQIDNO:73、SEQIDNO:75、SEQIDNO:77、SEQIDNO:79、SEQIDNO:81、SEQIDNO:83、SEQIDNO:85、SEQIDNO:87、SEQIDNO:89、SEQIDNO:101、SEQIDNO:103、SEQIDNO:105和SEQIDNO:107组成的组的氨基酸序列的CDRH3结构域；
(D)包含SEQIDNO:60的氨基酸序列的CDRL1结构域；
(E)包含SEQIDNO:61的氨基酸序列的CDRL2结构域；和
(F)包含SEQIDNO:62的氨基酸序列的CDRL3结构域；或
(III)(A)包含SEQIDNO:57的氨基酸序列的CDRH1结构域；
(B)包含SEQIDNO:58的氨基酸序列的CDRH2结构域；
(C)包含SEQIDNO:59的氨基酸序列的CDRH3结构域；
(D)包含SEQIDNO:60的氨基酸序列的CDRL1结构域；
(E)包含SEQIDNO:61的氨基酸序列的CDRL2结构域；和
(F)包含选自由SEQIDNO:109或SEQIDNO:111组成的组的氨基酸序列的CDRL3结构域；或
(IV)(A)包含SEQIDNO:57的氨基酸序列的CDRH1结构域；
(B)包含SEQIDNO:58的氨基酸序列的CDRH2结构域；
(C)包含SEQIDNO:59的氨基酸序列的CDRH3结构域；
(D)包含SEQIDNO:60的氨基酸序列的CDRL1结构域；
(E)包含选自由SEQIDNO:113和SEQIDNO:115组成的组的氨基酸序列的CDRL2结构域；和
(F)包含SEQIDNO:62的氨基酸序列的CDRL3结构域。


2.如权利要求1所述的DAxCD3结合分子，其中所述CD3-结合结构域包括：
(I)(A)包含SEQIDNO:56的氨基酸序列的VL结构域；
(B)包含选自由SEQIDNO:98、SEQIDNO:68、SEQIDNO:70、SEQIDNO:72、SEQIDNO:74、SEQIDNO:76、SEQIDNO:78、SEQIDNO:80、SEQIDNO:82、SEQIDNO:84、SEQIDNO:86、SEQIDNO:88、SEQIDNO:90、SEQIDNO:92、SEQIDNO:94、SEQIDNO:96、SEQIDNO:100、SEQIDNO:102、SEQIDNO:104和SEQIDNO:106组成的组的氨基酸序列的VH结构域；或
(II)(A)包含选自由SEQIDNO:108、SEQIDNO:110、SEQIDNO:112和SEQIDNO:114组成的组的氨基酸序列的VL结构域；
(B)包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的VH结构域。


3.如权利要求1或2所述的DAxCD3结合分子，其中所述DAxCD3结合分子是双特异性抗体、双特异性双抗体、双特异性scFv、双特异性TandAb或三价结合分子。


4.如权利要求1-3中任一项所述的DAxCD3结合分子，其中所述DAxCD3结合分子能够结合多于一个的疾病抗原和/或效应细胞的不同细胞表面分子。


5.如权利要求1-4中任一项所述的DAxCD3结合分子，其中所述疾病抗原是癌抗原。


6.如权利要求1-4中任一项所述的DAxCD3结合分子，其中所述疾病抗原是病原体相关抗原。


7.如权利要求4-6中任一项所述的DAxCD3结合分子，其中所述效应细胞的不同细胞表面分子是CD2、CD8、CD16、TCR、NKp46或NKG2D。


8.如权利要求5或7所述的DAxCD3结合分子，其中所述癌抗原选自由下列癌抗原组成的组：19.9、4.2、ADAM-9、AH6、ALCAM、B1、B7-H3、BAGE、β-联蛋白、血型ALeb/Ley、伯基特淋巴瘤抗原-38.13、C14、CA125、羧肽酶M、CD5、CD19、CD20、CD22、CD23、CD25、CD27、CD28、CD33、CD36、CD40/CD154、CD45、CD56、CD46、CD52、CD56、CD79a/CD79b、CD103、CD123、CD317、CDK4、CEA、CEACAM5/CEACAM6、CO17-1A、CO-43、CO-514、CTA-1、CTLA-4、细胞角蛋白8、D1.1、D156-22、DR5、E1系列、EGFR、肝配蛋白受体、EphA2、Erb、GAGE、GD2/GD3/GM2神经节苷脂、GICA19-9、gp100、Gp37、gp75、gpA33、HER2/neu、HMFG、人乳头瘤病毒-E6/人乳头瘤病毒-E7、HMW-MAA、I抗原、IL13Rα2、整联蛋白β6、JAM-3、KID3、KID31、KS1/4泛癌抗原、L6、L20、LEA、LUCA-2、M1:22:25:8、M18、M39、MAGE、MART、间皮素、MUC-1、MUM-1、Myl、N-乙酰葡糖胺基转移酶、拟糖蛋白、NS-10、OFA-1、OFA-2、制瘤素M、p15、p97、PEM、PEMA、PIPA、PSA、PSMA、前列腺酸磷酸盐、R24、ROR1、鞘脂、SSEA-1、SSEA-3、SSEA-4、sTn、T细胞受体衍生肽、T5A7、TAG-72、TL5、TNF-受体、TNF-γ受体、TRA-1-85、转铁蛋白受体、5T4、TSTA、VEGF、VEGF受体、VEP8、VEP9、VIM-D5和Y半抗原Ley。


9.如权利要求8所述的DAxCD3结合分子，其中所述疾病抗原是B7-H3、CEACAM5/CEACAM6、EGRF、EphA2、gpA33、HER2/neu、VEGF、5T4、IL13Rα2、CD123、CD19或ROR1。


10.如权利要求6或7所述的DAxCD3结合分子，其中所述病原体相关抗原选自由下列病原体相关抗原组成的组：单纯疱疹病毒感染的细胞蛋白(ICP)47、单纯疱疹病毒gD、爱泼斯坦-巴尔病毒LMP-1、爱泼斯坦-巴尔病毒LMP-2A、爱泼斯坦-巴尔病毒LMP-2B、人类免疫缺陷病毒gp160、人类免疫缺陷病毒gp120、人类免疫缺陷病毒gp41、人乳头瘤病毒E6、人乳头瘤病毒E7、人T细胞白血病病毒gp64、人T细胞白血病病毒gp46和人T细胞白...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃兹奥·泊韦尼，黄菱，郭家颖，G·R·齐齐李，拉尔夫·F·奥尔德森，保罗·A·摩尔，莱斯利·S·约翰逊，
申请(专利权)人：宏观基因有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US