ErbB2抗体与Saracatinib联合应用在制备治疗乳腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及ErbB2抗体与Saracatinib联合应用在制备治疗乳腺癌药物中的应用，本发明专利技术的ErbB2抗体与Saracatinib联用时具有协同抑制ErbB2阳性肿瘤生长的作用，有着广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
ErbB2抗体与Saracatinib联合应用在制备治疗乳腺癌药物中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体的涉及抗ErbB2抗体与Saracatinib联合应用在治疗乳腺癌中的应用。技术背景近年全球临床癌症的发病率中，乳腺癌居于女性恶性肿瘤发病率首位，在全球癌症发病率中也仅次于肺癌，显然乳腺癌是危害女性健康的第一大恶性肿瘤，而外科手术是治疗乳腺癌的主要手段，化疗与放疗为公认的辅助治疗方法。但近年来，随着靶向治疗与抗肿瘤方法的研究不断深入，分子病理和基因分型的发展，针对乳腺癌的单抗药物得到迅速发展。其中曲妥珠单抗((商品名赫赛汀，Herceptin)是第一个用于治疗ErbB2阳性转移性乳腺癌的抗体药物。ErbB2，表皮生长因子受体2(又名Neu、HER2、CD340或p185)，属于表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族，主要定位在细胞膜上，少量表达在细胞质中。其膜外区包括I、II、III、IV四个结构域，膜内区的多个环状结构使其具有酪氨酸激酶活性。ErbB2的活化形式有两种：一种是配体非依赖的同源二聚体，另一种是配体依赖的异源二聚体，从而激活以P13K-PKB/Akt、MAPK途径为主的下游相关通路，从而对细胞的增殖、分化、迁移、粘附、转化、存活产生多效应影响，其中异源二聚体产生的信号更强，是二聚体中最重要的信号转导途径。临床研究表明，25％-30％乳腺癌患者的癌组织中有ErbB2基因的过度表达，此类ErbB2过表达的乳腺癌生长速度快、侵袭性强，易发生早期转移。对放、化疗不敏感，易复发。故无病生存期短，预后差。而ErbB2抗体可以通过作用于肿瘤表面的ErbB2，阻止其同/异源二聚化，进而阻断P13K/AKT及MAPK信号通路和/或能显著下调ErbB2的表达，逆转细胞的恶性表型；并通过招募表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)以杀伤肿瘤细胞，从而达到抑制增殖，抗存活的效果。Herceptin单药治疗在转移性乳腺癌中的反应率达到了15-35％，而与单剂化疗药物联用时反应率升高至50-80％。在已发生淋巴结转移或者存在着淋巴结转移高风险的ErbB2阳性乳腺癌的辅助治疗中，如果在化疗的同时或者之后序贯应用赫赛汀，乳腺癌的复发率可以降低50％左右，而总生存率可以增加了33％。虽然赫赛汀在临床治疗中已获得了巨大的成功，但是也只有约30％的乳腺癌患者在初次接受赫赛汀治疗时即有反应，而大部分这些初次治疗就有效的乳腺癌在治疗后一年内又发生了肿瘤的复发与进展。近年来，大量的研究都集中在赫赛汀耐药可能的发生机制上。这些机制包括膜相关糖蛋白黏蛋白4(mucin4，MUC-4)分子的过表达封闭曲妥珠单抗结合位点或直接激活ErbB2的胞内酪氨酸激酶，ErbB2剪接突变体的形成(p95-HER2)仍可与HER3形成异源二聚体并激活下游通路，信号通路关键分子的突变(如PTEN缺失，AKT信号增强，SRC家族激活)导致下游信号组成性激活，激活HER家族其它成员或者其它受体介导下游信号通路的重新激活(如EGFR、IGF-1R、CXCR4、整合素β1)，抗凋亡蛋白及细胞周期调节因子失调诱导细胞周期停滞等。研究人员发现，当联合应用赫赛汀和某些药物不仅能够进一步提高抗肿瘤活性，还能够在一定程度上克服ErbB2阳性的乳腺癌细胞对赫赛汀的耐药。
技术实现思路
基于上述发现，本专利技术提供一种新的ErbB2抗体能够单独使用或与其他药物协同作用抑制ErbB2阳性细胞或肿瘤的生长。本专利技术提供以下技术方案：一种人源化抗ErbB2抗体，由重链和轻链组成，重链和轻链分别包括可变区和恒定区，其中重链可变区序列为SEQIDNO:1，轻链可变区序列为SEQIDNO:5。本专利技术所述ErbB2抗体重轻链可变区各有3个互补决定区(CDR)。所述ErbB2抗体的重链可变区3个CDR序列分别为SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4；轻链可变区3个CDR序列分别为SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:8。本专利技术所述ErbB2抗体的重链和轻链进一步包含恒定区，所述抗体轻链恒定区包含人源κ、λ链序列,进一步优选为κ链。所述抗体重链恒定区包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM，进一步优选为IgG1。在一些实施方案中，所述ErbB2抗体能够以高亲和力结合ErbB2，使用Biacore分析，抗ErbB2抗体以2.13nM或更小的KD结合ErbB2。在一些实施方案中，所述ErbB2抗体能够抑制ErbB2高表达的SK-BR3乳腺癌细胞增殖。在一些实施方案中，所述ErbB2抗体能够抑制调蛋白β诱导的ErbB2低表达的MCF-7乳腺癌细胞增殖。本专利技术提供一种治疗乳腺癌的方法，其特征在于：使用本专利技术所述的抗ErbB2抗体且乳腺癌患者为ErbB2阳性。本专利技术所述的ErbB2抗体可应用于制备治疗和/或预防乳腺癌的药物中，所述乳腺癌患者为ErbB2阳性。本专利技术所述的联合应用方法另外可包含抑制PI3K/AKT/mTOR通路激活的药物、HER家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂、Src激酶抑制剂等。本专利技术所述的联合应用方法包含的抑制PI3K/AKT/mTOR通路激活的药物可以包含但不限于PI3K抑制剂GDC-0941(Pictilisib)、NVP-BEZ23(Dactolisib)，mTOR抑制剂西罗莫司(Temsirolimus、CCI-779)、洛那法尼(Lonafarnib、SCH66336)、依维莫司(Everolimus、RAD001)、Ridaforolimus(Deforolimus、AP23573、MK-8669)，AKT抑制剂MK-2206等。本专利技术所述的联合应用方法包含的HER家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂可以包含但不限于可逆性结合HER1和ErbB2的小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)，选择性结合HER1的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib)，不可逆性抑制HER1、ErbB2、HER3和HER4的小分子酪氨酸激酶抑制剂卡那替尼(Canertinib、CI-1033)，不可逆性结合HER1和ErbB2的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼(Afatinib、BIBW-2992)，不可逆结合HER1、ErbB2和HER4的小分子酪氨酸激酶抑制剂来那替尼(Neratinib、HKI-272)等。本专利技术所述的联合应用方法包含的Src激酶抑制剂可以包含但不限于塞卡替尼(Saracatinib,AZD-0530)、Bosutinib(SKI-606)、KX1-004等。在一个具体的实施方案中，治疗HER2阳性乳腺癌的联合应用方法中包括由SEQIDNO:1所示的VH链和SEQIDNO:5所示的VL链组成的ErbB2抗体和PI3K抑制剂GDC-0941(Pi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合,其包含：a)一种抗ErbB2抗体，由重链和轻链组成，其中重链包含如SEQ ID NO:2所示的VH-CDR1氨基酸序列，和如SEQ ID NO:3所示的VH-CDR2氨基酸序列，和如SEQ ID NO:4所示的VH-CDR3氨基酸序列；轻链包含如SEQ ID NO:6所示的VL-CDR1氨基酸序列，和如SEQ ID NO:7所示的VL-CDR2氨基酸序列，和如SEQ ID NO:8所示的VL-CDR3氨基酸序列；和b)Src激酶抑制剂Saracatinib。/n

【技术特征摘要】
1.一种药物组合,其包含：a)一种抗ErbB2抗体，由重链和轻链组成，其中重链包含如SEQIDNO:2所示的VH-CDR1氨基酸序列，和如SEQIDNO:3所示的VH-CDR2氨基酸序列，和如SEQIDNO:4所示的VH-CDR3氨基酸序列；轻链包含如SEQIDNO:6所示的VL-CDR1氨基酸序列，和如SEQIDNO:7所示的VL-CDR2氨基酸序列，和如SEQI...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭菲，顾超，
申请(专利权)人：北京岳昊科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11