一种多肽衍生化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种多肽衍生化合物的合成方法，其包括如下步骤：步骤1：将Fmoc‑Gly‑OH连接到树脂上，得到Fmoc‑Gly树脂；步骤2：根据多肽衍生化合物序列，以Fmoc/tBu策略依次偶联氨基酸，得到多肽衍生化合物主链肽树脂；步骤3：脱除Lys

【技术实现步骤摘要】
一种多肽衍生化合物的合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种多肽衍生化合物的合成方法。
技术介绍
由该多肽衍生化合物制备的制剂为每周一次皮下注射，于2017年12月5日获美国FDA批准上市。由于该多肽衍生化合物的脂肪链更长，疏水性增加，且经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。上述多肽衍生化合物化学名为N6,26-{18-[N-(17-carboxyheptadecanoyl)-L-γ-glutamyl]-10-oxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoyl}-[8-(2-amino-2-propanoicacid),34-L-arginine]humanglucagon-likepeptide1(7-37)，分子式为C187H291N45O59，分子量为4113.5775，序列为H-His7-Aib8-Glu9-Gly10-Thr11-Phe12-Thr13-Ser14本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多肽衍生化合物的合成方法，其包括如下步骤：/n步骤1：将Fmoc-Gly-OH连接到固相合成树脂上，得到Fmoc-Gly-树脂；/n步骤2：根据多肽衍生化合物序列，以Fmoc/tBu策略依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(X)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-Ala-OH、Fmoc-Gly-O...

【技术特征摘要】
1.一种多肽衍生化合物的合成方法，其包括如下步骤：
步骤1：将Fmoc-Gly-OH连接到固相合成树脂上，得到Fmoc-Gly-树脂；
步骤2：根据多肽衍生化合物序列，以Fmoc/tBu策略依次偶联Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(X)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Aib-Glu(OtBu)-OH和Y-His(Z)-OH，得到多肽衍生化合物主链肽树脂；
步骤3：脱除Lys26上的保护基，依次偶联Fmoc-AEEA-AEEA-OH和Octadecanoicacid(OtBu)-Glu-OtBu，得到多肽衍生化合物肽树脂；
步骤4：裂解多肽衍生化合物肽树脂同时脱除侧链保护基，得到多肽衍生化合物粗品；
任选地，步骤5：以RP-HPLC进行纯化，得到多肽衍生化合物纯品；
其中X，Y和Z为独立选择的氨基保护基；
所述的多肽衍生化合物为序列为H-His7-Aib8-Glu9-Gly10-Thr11-Phe12-Thr13-Ser14-Asp15-Val16-Ser17-Ser18-Tyr19-Leu20-Glu21-Gly22-Gln23-Ala24-Ala25-Lys26(PEG-PEG-γ-Glu-Octadecanoicacid)-Glu27-Phe28-Ile29-Ala30-Trp31-Leu32-Val33-Arg34-Gly35-Arg36-Gly37-OH的化合物。


2.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1中使用的固相合成树脂选自2-Chlorotritylresin，Wangresin或者RinkAcidresin，优选地，固相合成树脂替代度为0.3～0.6mmol/g，更优选为0.4～0.5mmol/g。


3.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，X选自Mmt，ivDDe，DDe，Mtt或Alloc；Y-His(Z)-OH选自Boc-His(Boc)-OH，Boc-His(trt)-OH或Trt-His(Boc)-OH。


4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，步骤1和步骤2中连接Fmoc-Gly-OH以及Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-L...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友金，尹传龙，宓鹏程，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44