免疫相关不良反应的标志物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及免疫相关不良反应生物标志物及其应用，其包括LCP1和/或ADPGK。通过采用本发明专利技术的免疫相关不良反应（Immune‑related adverse events，irAEs)生物标志物及其应用，从而提供了一种有助于抗PD‑1/PD‑L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应进行早期预测和积极干预的试剂盒以及方法，从而提高患者的预后效果。

【技术实现步骤摘要】
免疫相关不良反应的标志物及其应用
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种免疫相关不良反应的标志物及其应用。
技术介绍
抗程序性死亡受体1（anti-programmeddeath1,PD-1）/抗程序性死亡配体（anti-programmeddeathligand1,PD-L1）抗体治疗激活机体免疫反应，并打破免疫稳态，由此引发的免疫相关不良反应（Immune-relatedadverseevents,irAEs)会累及全身器官，严重时可导致死亡。肺炎是irAEs最常见的致命损伤，会导致10%患者死亡，占抗PD-1/PD-L1抗体治疗相关死亡率的35%。心肌炎是irAEs最重要的致死损伤，死亡率高达50%。因此，irAEs生物标志物的发现，对接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者治疗效益与风险比值的预测有决定作用。有报道显示T细胞受体（TCR）多样性、CD8+T细胞克隆扩增、肿瘤负荷突变（TMB）具有预测irAEs潜力，但是这些结论建立在单因素分析或者局限于有限的病例数。因此，需要对irAEs生物标志物的预测进行全面综合的分析研究。
技术实现思路
基于上述现有技术的状况，专利技术人尝试提供一种免疫相关不良反应（Immune-relatedadverseevents，irAEs)生物标志物，从而提供一种有助于抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应进行早期预测和积极干预的试剂盒及其应用。为了实现本专利技术的专利技术目的，拟采用如下技术方案：本专利技术一方面涉及免疫相关不良反应生物标志物，其包括LCP1和/或ADPGK。LCP1属于肌动蛋白丝束蛋白家族，在CD3/CD2或CD3/CD8共刺激下，LCP通过向T细胞表面加速转运CD69和CD25，促进T细胞激活；ADPGK在T细胞激活中介导代谢转换，加速糖酵解，降低线粒体的呼吸作用，增进T细胞葡萄糖摄入。本专利技术出人意料的发现LCP1和ADPGK是预测irAE发生的生物标志物，特别是LCP1和ADPGK组合的AUC值达到了0.8以上。本专利技术另一方面涉及免疫相关不良反应的预测试剂盒，其包括LCP1和/或ADPGK的表达水平进行检测的试剂。优选的，所述试剂为免疫化学试剂。本专利技术另一方面还涉及上述标志物或预测试剂盒在制备预测免疫相关不良反应的试剂盒中的应用。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述的免疫相关不良反应是抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应。所述免疫相关不良反应包括但不限于肺炎、心肌炎、结肠炎、胰腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、下垂体炎、Ⅰ型糖尿病、肾上腺功能不全、结节病、白癜风、严重皮肤不良反应、血小板减少、肝炎、胃肠道毒性、神经系统紊乱、肾炎、葡萄膜炎。特别优选的免疫相关不良反应包括局限性肺炎。在本专利技术的一个方面，所述的抗PD-1抗体包括但不限于纳武利尤单抗、派姆单抗、西米单抗，所述抗PD-L1包括但不限于阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述抗PD-1/PD-L1抗体治疗的对象包括但不限于肺腺癌；SKCM，皮肤黑色素瘤；PRAD，前列腺癌；BLCA，膀胱尿路上皮癌；MESO，间皮细胞瘤；BRCA，乳腺浸润性癌；CESC，宫颈鳞癌与宫颈腺癌；PAAD，胰腺癌；OV，卵巢浆液性囊腺癌；HNSC，头颈部鳞状细胞癌；STAD，胃腺癌；THCA，甲状腺癌；CHOL，胆管癌；ACC，肾上腺皮质癌；READ，直肠腺癌；COAD，结肠癌；LIHC，肝细胞癌；LGG，脑低级别胶质瘤；GBM，多形性胶质母细胞瘤；UVM，葡萄膜黑色素瘤；UCS，子宫癌肉瘤的患者。有益效果通过采用本专利技术的免疫相关不良反应（Immune-relatedadverseevents，irAEs)生物标志物及其应用，从而提供了一种有助于抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应进行早期预测和积极干预的试剂盒以及方法，从而提高患者的预后效果。附图说明图1是示出计算26个癌症类型的irAE报告优势比（ROR），以及评估免疫治疗反应相关因素和ROR间的相关性的图。a.不同癌症发生的组织学位置（左）及各自的irAEROR（右）；b.对irAEROR和36个免疫治疗反应相关因素行Spearman相关性检验，红色棒代表正相关，蓝色棒代表负相关。*表示显著性相关（FDR<0.05）；irAE/免疫疗法共同相关因素用橙色表示。c.建立二变量模型对排名前6的irAE显著性相关因素的组合进行irAE预测效果评价。SpearmanR(Rs)计算预测和观察到的irAEROR间的相关性。方块颜色深浅指示Rs，大小指示对数似然比检验的显著性d.TCR多样性和CD8+T细胞二变量模型的组合预测效果(Spearmancorrelation,Rs=0.75,FDR=8.24×10-4)。二变量模型方程：0.31×TCR多样性+8.87×13CD8+TCells+0.27。LUAD，肺腺癌；SKCM，皮肤黑色素瘤；PRAD，前列腺癌；BLCA，膀胱尿路上皮癌；MESO，间皮细胞瘤；BRCA，乳腺浸润性癌；CESC，宫颈鳞癌与宫颈腺癌；PAAD，胰腺癌；OV，卵巢浆液性囊腺癌；HNSC，头颈部鳞状细胞癌；STAD，胃腺癌；THCA，甲状腺癌；CHOL，胆管癌；ACC，肾上腺皮质癌；READ，直肠腺癌；COAD，结肠癌；LIHC，肝细胞癌；LGG，脑低级别胶质瘤；GBM，多形性胶质母细胞瘤；UVM，葡萄膜黑色素瘤；UCS，子宫癌肉瘤；图2是示出综合性鉴别irAE潜在预测标志的图。a.对多个癌症类型irAEROR相关性最显著的前10个基因进行通路富集分析。b.对LCP1和irAEROR的相关性行Spearman检验。c.对和irAEROR显著相关的前10位基因进行二变量预测模型分析。对预测和观测到的irAEROR进行Spearman相关性（Rs）检验。方块的颜色深浅指示Rs大小，大小指示对数似然度检验的显著性差异。d.LCP1和ADPGK组合进行二因素模型评估(Spearman相关性,Rs=0.91,FDR=7.94×10-9)。二变量回归模型公式：0.37×LCP1+0.70×ADPGK–9.10。图3是示出在独立患者队列中验证LCP1和ADPGK的预测能力的图。a.发生irAE和没发生irAE患者的ADPGK和LCP1免疫组织化学染色图片。图片大小：200×200μm2。b.定量LCP和ADPGK免疫组化染色信号。对发生irAE患者和没发生irAE患者的免疫组化染色信号间行非成对双尾student’st检验。c.计算LCP1和ADPGK染色信号的几何平均值。对发生irAE患者和没发生irAE患间行非成对双尾student’st检验。d.展示本患者队列（n=28）LCP1、ADPGK、LCP1+ADPGK的ROC曲线。图4是示出21个癌症类型里irAEROR和客观缓解率的Spearman相关性检验的图。图5是示出各癌肿类型中，经过抗PD-1/PD-L1治疗的患者，irAERO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包括LCP1和/或ADPGK的免疫相关不良反应生物标志物在制备预测免疫相关不良反应的试剂盒中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.包括LCP1和/或ADPGK的免疫相关不良反应生物标志物在制备预测免疫相关不良反应的试剂盒中的应用。


2.包括LCP1和/或ADPGK的表达水平进行检测的试剂的免疫相关不良反应的预测试剂盒在制备预测免疫相关不良反应的试剂盒中的应用。


3.根据权利要求1或2所述的应用，所述的免疫相关不良反应是抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应。


4.根据权利要求3所述的应用，所述的抗PD-1抗体选自纳武利尤单抗、派姆单...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛新颖，景莹，庄光磊，刘锦，臧学磊，高杰，
申请(专利权)人：北京信诺卫康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11