双杂环取代的吡啶-2(1H)-酮衍生物、其制法与医药上的用途制造技术

提供双杂环取代的吡啶‑2(1H)‑酮衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，提供式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，及其制备方法和应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双杂环取代的吡啶-2(1H)-酮衍生物、其制法与医药上的用途
本专利技术涉及一类新的双杂环取代的吡啶-2(1H)-酮衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂和在制备治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
技术介绍
全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。人体凝血系统包含两个过程：内源性途径(intrinsicpathway)及外源性途(extrinsicpathway)及一个共同途径。外源性途径也称为组织因子途径，作为外源途径，在损伤和各种外来刺激下，组织因子和被激活的因子VIIa(FVIIa)组成的复合物激活因子X(FX)，形成因子Xa(FXa)，激活的FXa可以将凝血酶原(prothrombin,PT)转化为凝血酶(thro本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅱ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181111 CN 2018113357547一种式(Ⅱ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：



式中，
R
3为-L
1-R
c；L
1为一个键、C(O)或(CR
31R
32)
q；R
c为氢、苯基、C
3-8环烷基(优选为C
3-6环烷基)、C
1-8烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、-NR
11R
12、-CONR
21R
22、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12、-CONR
13SO
2R
0、-SO
2NR
13COC
1-10烷基(优选为-SO
2NR
13COC
1-6烷基，更优选为-SO
2NR
13COC
1-3烷基)、-NR
11(CH
2)
pNHR
14、-NR
11(CH
2)
pCONR
15R
16、-NR
11(CH
2)
pCR
15R
16；所述苯基、C
3-8环烷基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)、-NR
11R
12、-COC
1-10烷基(优选为-COC
1-6烷基，更优选为-COC
1-3烷基)、-CONR
11R
12、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12或-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)；

R
4为氢或C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)；

或者R
3、R
4与相连的碳原子共同形成3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环；所述3至6元饱和单杂环或3至6元饱和单环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)；

R
01、R
02、R
03各自独立地为氢、卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、任选取代的C
1-10烷基(优选为任选取代的C
1-6烷基，更优选为任选取代的C
1-3烷基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)或卤代C
1-10烷氧基(优选为卤代C
1-6烷氧基，更优选为卤代C
1-3烷氧基)，并且R
01、R
02、R
03中至少一个不为氢；所述任选取代的是指未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、-NR
11R
12、-CONR
21R
22、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12；


为式(A)、式(B)或式(C)所示结构：




其中Z
1为NR
5、S或CR
5R
6；

Z
2为N或CR
6；

Z
3为一个键、C(O)、C(R
7R
8)或S(O)
2；

Z
4为N或CR
6；

Z
5为CR
9；

Z
6为N或CR
6；

Z
7为NR
5、S或CR
5R
6；

Z
8为一个键、C(O)、C(R
7R
8)或S(O)
2；

B环为4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环或苯环；
C环与所并杂环共同形成9至10元双环杂芳基环；
D环为4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环或苯环；

为单键或双键；

R
5、R
6、R
7、R
8、R
9各自独立地为氢、卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)、-NR
11R
12、-COC
1-10烷基(优选为-COC
1-6烷基，更优选为-COC
1-3烷基)、-CONR
11R
12、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12或-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)；

R
31、R
32各自独立地为氢、卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)、-NR
11R
12、-NR
13COC
1-10烷基(优选为-NR
13COC
1-6烷基，更优选为-NR
13COC
1-3烷基)、-NR
13SO
2R
0；

R
b为卤素(优选为F或Cl)、CN、羧基、-NR
11R
12、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12、-P(O)(OC
1-10烷基)
2(优选为-P(O)(OC
1-6烷基)
2，更优选为-P(O)(OC
1-3烷基)
2)、-P(O)(OH)
2、-CONR
11R
12、-CONR
13SO
2R
0、-SO
2NR
13COC
1-10烷基(优选为-SO
2NR
13COC
1-6烷基，更优选为-SO
2NR
13COC
1-3烷基)、-NR
11(CH
2)
pNHR
14、-NR
11(CH
2)
pCONR
15R
16、-NR
11(CH
2)
pCR
15R
16、卤代C
1-10烷基取代的羟甲基或卤代C
1-10烷基取代的羟乙基；R
0为C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、-NR
11R
12、C
3-8环烷基(优选为C
3-6环烷基)；

R
14为-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)、-COC
1-10烷基(优选为-COC
1-6烷基，更优选为-COC
1-3烷基)；

R
15、R
16各自独立地为氢或C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)；或者R
15、R
16与相连的氮原子或碳原子形成5至6元饱和单杂环；所述5至6元饱和单杂环为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)、-NR
11R
12；

R
21、R
22各自独立地为氢或R
21、R
22和相连的氮原子共同形成5至6元饱和单杂环；所述5至6元饱和单杂环为未取代的或被1-3个-NR
11R
12或C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)所取代；

R
11、R
12、R
13各自独立地为氢、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)或卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)；

p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
m为0、1、2、3或4；
R
a为卤素(优选为F或Cl)、CN、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)或卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)；

n为0、1、2、3或4。


如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，R
01、R
03为氢；R
02为卤素(优选为F或Cl)或C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基，最优选为甲氧基)。



如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(A)中，Z
1为NR
5、S或CR
5R
6；Z
2为N或CR
6；Z
3为一个键；
为单键或双键；B环为4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环或苯环。



如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(A)中，Z
1为NR
5；Z
2为N或CR
6；Z
3为C(O)、C(R
7R
8)或S(O)
2；
为单键或双键；B环为4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环或苯环。



如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(B)中，Z
4为N或CR
6；Z
5为CR
9；C环与所并杂环共同形成9至10元双环杂芳基环。



如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(C)中，Z
6为N或CR
6；Z
7为NR
5、S或CR
5R
6；Z
8为一个键；
为单键或双键；D环为4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环或苯环。



如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其特征在于，式(C)中，Z
6为N或CR
6；Z
7为NR
5；Z
8为C(O)、C(R
7R
8)或S(O)
2；
为单键或双键；D环为4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环或苯环。



一种式(Ⅱ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：



式中，
R
3为-L
1-R
c；L
1为一个键、C(O)或(CR
31R
32)
q；R
c为氢、苯基、C
3-8环烷基(优选为C
3-6环烷基)、C
1-8烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、-NR
11R
12、-CONR
21R
22、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12、-CONR
13SO
2R
0、-SO
2NR
13COC
1-10烷基(优选为-SO
2NR
13COC
1-6烷基，更优选为-SO
2NR
13COC
1-3烷基)、-NR
11(CH
2)
pNHR
14、-NR
11(CH
2)
pCONR
15R
16、-NR
11(CH
2)
pCR
15R
16；所述苯基、C
3-8环烷基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基取代：卤素(优选为F或Cl)、C
1-10烷氧基(优选为C
1-6烷氧基，更优选为C
1-3烷氧基)、C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)、卤代C
1-10烷基(优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-3烷基)、-NR
11R
12、-COC
1-10烷基(优选为-COC
1-6烷基，更优选为-COC
1-3烷基)、-CONR
11R
12、-C(O)OC
1-10烷基(优选为-C(O)OC
1-6烷基，更优选为-C(O)OC
1-3烷基)、-SO
2NR
11R
12或-SO
2C
1-10烷基(优选为-SO
2C
1-6烷基，更优选为-SO
2C
1-3烷基)；

R
4为氢或C
1-10烷基(优选为C
1-6烷基，更优选为C
1-3烷基)；

或者R
3、R
4与相连的碳原子...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡斌，朱经峰，方志华，杨斐，林崇懒，华默嘉，刘洋，关慧平，
申请(专利权)人：上海海雁医药科技有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31