鹅去氧胆酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及鹅去氧胆酸衍生物的制备方法。具体地，本发明专利技术公开了式(Ⅵ)所示化合物3α‑羟基‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆‑24‑烷酰胺经一锅法还原制备得到式(Ⅴ)所示化合物3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸，再经成盐结晶得到高纯度奥贝胆酸钠盐、钾盐、镁盐和钙盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
鹅去氧胆酸衍生物的制备方法
本专利技术属于医药领域。具体地，本专利技术涉及新型的鹅去氧胆酸盐的制备和纯化方法。
技术介绍
法尼醇X受体(FarnesoidXReceptor，FXR)是核受体(NuclearReceptor)家族的一员，它主要表达在肝脏、小肠等肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等环节。胆汁酸具有多种生理功能，在脂肪的吸收、转运、分配及胆固醇的动态平衡等过程中发挥重要作用。法尼醇X受体作为鹅去氧胆酸等胆汁酸的受体，通过调控参与胆汁酸代谢的基因表达来维持胆汁酸在体内的平衡。另外，法尼醇X受体在体内葡萄糖的动态平衡和胰岛素抵抗等方面也发挥着重要功能。因此，法尼醇X受体激动剂有望开发成治疗非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、胆结石、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化、肝纤维化、糖尿病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖、高甘油三酯血症等的药物。其中，化合物奥贝胆酸(Obeticholicacid)是选择性的法尼醇X受体激动剂，化学名为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oicacid)，具有治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)以及非酒精性脂肪肝相关疾病中的用途。目前奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化的适应症已被批准上市，在NASH领域处于III期临床研究中。专利WO02072598中公开了以3α-二羟基-7-酮基-5β-胆-24-酸为起始原料，经6位烷基化等步骤合成鹅去氧胆酸衍生物的方法，但是该专利中的合成方法存在很多不足，如所有中间体和产品需要色谱柱纯化、反应总收率极低(只有3.5％)、反应步骤使用了致癌试剂等。另外，专利WO2006122977公开了以3α-二羟基-7-酮基-5β-胆-24-酸为起始原料，经Aldol缩合等步骤合成得到奥贝胆酸的方法，但是，该合成方法中存在中间体不易分离、反应步骤长、构型转化步骤收率低，以及终产品杂质不易除去等缺点。因此，本领域仍需要开发合成鹅去氧胆酸盐的更佳方法。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面中，提供了一种式(A)所示化合物的合成方法：其中，n为1或2，M为NH4+、碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子；所述的方法包括下述步骤：(a)在惰性溶剂中，式(Ⅵ)化合物通过“一锅法”进行催化氢化，并用金属氢化物还原剂还原得到式(Ⅴ)化合物；(b)用式(Ⅴ)化合物在溶剂中成盐结晶，得到式(A)化合物；其中R1和R2分别选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基，或R1和R2与其相连的N原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的杂环中包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。在另一优选例中，所述的R1和R2共同形成选自下组的结构：-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-。在另一优选例中，所述的催化氢化与金属氢化物还原剂还原“一锅法”过程中，中间产物不经分离纯化。在另一优选例中，步骤(a)包括：在无水甲醇中，用式(Ⅵ)化合物进行催化氢化反应，然后加入水和金属氢化物进行反应，得到式(Ⅴ)化合物。在另一优选例中，式(Ⅵ)所示化合物为如下化合物：在另一优选例中，式(Ⅵ)所示化合物为如下化合物：在另一优选例中，式(Ⅵ)所示化合物为如下化合物：在另一优选例中，式(A)所示的化合物选自：在另一优选例中，得到的式I～IV化合物具有很高的纯度，优选纯度大于99.0％，进一步优选纯度大于99.5％，特别优选纯度大于99.7％。在另一优选例中，得到的式I～IV化合物含有的二聚体有关物质式(B)低于0.1％，特别优选低于0.05％。在另一优选例中，得到的式I～IV化合物含有的异构体有关物质式(C)低于0.1％，较优选低于0.05％，特别优选未检出。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：C1-C4的醇、水，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，或其组合。在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：无水甲醇，或甲醇：水(v/v)＝1：100～100：1的混合溶剂，优选为甲醇：水(v/v)＝0.5：1～5：1。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的催化氢化在钯/碳催化剂存在下，在通氢气条件下进行。在另一优选例中，步骤(a)包括：在无水甲醇中，用式(Ⅵ)化合物进行催化氢化反应，然后加入水和金属氢化物进行反应，得到式(Ⅴ)化合物。在另一优选例中，步骤(a)的反应温度是5～150℃，优选范围30～120℃，特别优选50～100℃。在另一优选例中，步骤(a)中催化加氢的压力是1～20atm，优选范围2～10atm。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的金属氢化物还原剂包括硼氢化物、三叔丁氧基氢化铝锂，其中，优选硼氢化物，进一步优选自硼氢化钠和硼氢化钾，特别优选硼氢化钠。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的金属氢化物与式(Ⅵ)化合物的摩尔比为5：1～1：1，进一步优选3：1～1：1，特别优选为2:1。在另一优选例中，步骤(a)中，所述的金属氢化物还原在碱性条件下进行。优选地，所述的碱性条件是在氢氧化钠或氢氧化钾存在下。在另一优选例中，所述的氢氧化钠或氢氧化钾的加入量与式(Ⅵ)化合物的摩尔比为50：1～1：5，进一步优选30：1～10：1。在另一优选例中，所述的方法还包括：通过以下方法制备式(Ⅵ)化合物：a)用式(Ⅶ)化合物与或其盐酸盐进行缩合，得到式(Ⅵ)化合物；或b)在路易酸存在下，式(Ⅷ)化合物与乙醛进行Aldol缩合，得到式(Ⅵ)化合物；其中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的化合物或其盐酸盐选自下组：氯化铵、羟胺盐酸盐、甲胺盐酸盐、N,O-二甲基羟胺盐酸盐，或其组合；较佳地为氯化铵。在另一优选例中，步骤a)中，所述的化合物的加入量与式(Ⅶ)化合物的摩尔比为10：1～1：1，进一步优选5：1～1：1，特别优选为2：1～1：1。在另一优选例中，所述的步骤a)中的缩合剂选自下组：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、EDCl、DIC、DCC、HATU、HBTU、TBTU和PyBOP；优选HATU、HBTU和PyBOP；特别优选PyBOP。在另一优选例中，步骤a)中，所述的缩合剂的加入量与式(Ⅶ)化合物的摩尔比为10：1～1：5，进一步优选5：1～1：1，特别优选为2：1。在另一优选例中，所述的步骤a)中还包括加入活化剂的步骤，所述的活化剂选自下组：DMAP、HOBt、4-PPY、DIPEA和Et3N；优选DIPEA。在另一优选例中，所述的步骤a)在非质子性溶剂中进行；较佳地，所述的非质子性溶剂选自下组：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备具有通式(A)所示化合物的方法：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备具有通式(A)所示化合物的方法：



其中，n为1或2，M为NH4+、碱金属离子、碱土金属离子或过渡金属离子；
所述的方法包括下述步骤：
(a)在惰性溶剂中，式(Ⅵ)化合物通过“一锅法”进行催化氢化，并用金属氢化物还原剂还原



得到式(Ⅴ)化合物；



(b)用式(Ⅴ)化合物在溶剂中成盐结晶，得到式(A)化合物；
其中R1和R2分别选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基，或R1和R2与其相连的N原子共同构成取代或未取代的5-7元杂环，其中，所述的杂环中包括1-3个选自下组的杂原子：N、O或S。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式(A)所示的化合物选自：





3.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：C1-C4的醇、水，或其组合。


4.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，或其组合。


5.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂选自下组：无水甲醇，或甲醇：水(v/v)＝1：100～100：1的混合溶剂，优选为甲醇：水(v/v)＝0.5：1～5：1。


6.如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括：通过以下方法制备式(Ⅵ)化合物：
a)用式(Ⅶ)化合物与或其盐酸盐进行缩合，得到式(Ⅵ)化合物；



或
b)在路易酸存在下，式(Ⅷ)化合物与乙醛进行Aldol缩合，得到式(Ⅵ...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，李成伟，郭超，
申请(专利权)人：苏州泽璟生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32