本发明专利技术公开了一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型A及其制备方法。本发明专利技术提供了一种达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.58°±0.2°、13.35°±0.2°、15.45°±0.2°和20.18°±0.2°、21.83°±0.2°。本发明专利技术的制备方法安全简便，且所制得的达玛烯二醇三甲醇合物或者晶型A溶出性好、生物利用度高、稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。
【技术实现步骤摘要】
一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型A及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种达玛烯二醇三甲醇合物及其结晶形式，并具体公开了其制备方法。
技术介绍
达玛烯二醇(DammarenediolII)是原人参二醇合成的前体物，可衍生出原人参二醇。细胞色素P450参与达玛烯二醇C12的羟基化形成原人参二醇，原人参二醇C6位点经细胞色素P450羟基化得到原人参三醇。这两个化合物是人参皂苷的主要分子骨架。中国专利CN201310129592.2公开了一种达玛烯二醇的生物合成方法，通过基因工程手段构建重组菌株，用以生产达玛烯二醇。中国专利CN201810781608.0通过同源重组的方法，获得了利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇的重组酿酒酵母菌可以利用木糖生产达玛烯二醇和原人参二醇，该专利技术的方法为利用木糖人工合成达玛烯二醇和原人参二醇提供了依据。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构和药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶过程所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。目前尚未检索到有关达玛烯二醇的晶型及其制备方法的研究报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种达玛烯二醇三甲醇合物、晶型A及其制备方法。本专利技术的制备方法安全简便，开拓了一种达玛烯二醇研究开发的全新途径，并且所制得的达玛烯二醇三甲醇合物溶出度高，易于解离得到达玛烯二醇，适合药物开发，市场化前景良好。本专利技术提供了一种如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物，本专利技术还提供了所述的如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.58°±0.2°、13.35°±0.2°、15.45°±0.2°和20.18°±0.2°、21.83°±0.2°。优选地，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.88°±0.2°、11.75°±0.2°、12.64°±0.2°、12.93°±0.2°、13.79°±0.2°、14.43°±0.2°、16.31°±0.2°、17.11°±0.2°、27.37°±0.2°。进一步优选地，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：9.00°±0.2°、9.79°±0.2°、25.32°±0.2°、28.50°±0.2°、30.23°±0.2°、35.33°±0.2°、39.27°±0.2°、41.18°±0.2°。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。进一步地，本专利技术所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其X射线单晶衍射数据为：单斜晶系，空间群P21，晶胞参数为α＝90°，β＝96.69°，γ＝90°，Z＝2，ρcalc＝1.062g/cm3，F(000)＝604.0，μ(Cu-Kα)＝0.535mm-1，最终偏离因子R1＝0.0443，wR2＝0.1395[I>＝2σ(I)]，Flack常数为0.11(6)。其X射线单晶衍射图谱如图2所示。经差示扫描量热分析(DSC)测定，本专利技术所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其DSC图谱分别在49.54℃～71.73℃、124.60℃～141.87℃范围内出现吸热峰；在本专利技术的一个优选实施例中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图3所示的DSC图谱。在本专利技术的一个实施例中，所述达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A具有如图4所示的热重分析(TGA)图谱。本专利技术还提供了所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：将达玛烯二醇加入甲醇中，超声溶解，抽滤，样液室温自然析晶，过滤，滤饼真空干燥即得。优选地，所述达玛烯二醇与甲醇的质量体积比为1:1(g：ml)--1:12(g：ml)，进一步优选为1:5(g：ml)--1:10(g：ml)。优选地，所述超声时间为0.5-2h，进一步优选为1-1.5h。优选地，所述析晶时间为12-48h，进一步优选为24-36h。以下是本专利技术的详细描述：本专利技术达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A的特征包括以下几个方面：1、X射线粉末衍射：仪器型号：PANalyticalX射线粉末衍射仪测试条件：Cu，BBHDpixcal3D298K,3-50其主要特征峰包括：序号2θ角度峰相对强度(％)16.5786100215.445543.41320.178336.83413.345619.38521.829816.81610.87516.67716.30735.23817.10874.92912.63954.371012.92564.331113.78543.541227.3653.311314.42773.151411.75182.471539.27361.91625.31711.831730.23151.491828.50151.441941.17731.41209.78661.4219.00291.32235.33071.15其X射线粉末衍射图谱如图1所示。2、单晶晶胞参数：α＝90°，β＝96.69°，γ＝90°，Z＝2，ρcalc＝1.062g/cm3，F(000)＝604.0，μ(Cu-Kα)＝0.535mm-1，最终偏离因子R1＝0.0443，wR2＝0.1395[I>＝2σ(I)]，Flack常数为0.11(6)。其X射线单晶衍射图谱如图2所示。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物，/n
【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的达玛烯二醇三甲醇合物，
2.一种达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：6.58°±0.2°、13.35°±0.2°、15.45°±0.2°和20.18°±0.2°、21.83°±0.2°。
3.如权利要求2所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：10.88°±0.2°、11.75°±0.2°、12.64°±0.2°、12.93°±0.2°、13.79°±0.2°、14.43°±0.2°、16.31°±0.2°、17.11°±0.2°、27.37°±0.2°。
4.如权利要求3所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：9.00°±0.2°、9.79°±0.2°、25.32°±0.2°、28.50°±0.2°、30.23°±0.2°、35.33°±0.2°、39.27°±0.2°、41.18°±0.2。
5.如权利要求2所述的达玛烯二醇三甲醇合物的晶型A，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁红宝，朱峰，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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