用于诊断和评估创伤性脑损伤的新型生物标志物和方法技术

本公开涉及用于诊断和评估已遭受或可能已遭受头部受伤(例如创伤性脑损伤(TBI))的受试者的方法。特别地，本公开鉴定了各种生物标志物，其检测和/或差异表达可以用于评估受试者中TBI的存在或不存在，并且可以用作诊断受试者为具有特定类型TBI(例如重度TBI或轻度TBI的亚类)的基础。各种TBI生物标志物可以单独或组合检测，并且可以用作重要的诊断、预后和/或TBI风险分层工具，作为评估受试者TBI状态的一部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和评估创伤性脑损伤的新型生物标志物和方法相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月29日提交的美国临时申请号62/611,778和于2018年2月14日提交的美国临时申请号62/630,704的优先权，所有这些申请均通过引用整体并入本文。
本公开涉及用于诊断和评估已遭受或可能已遭受头部损伤(例如创伤性脑损伤(TBI))的受试者的方法。特别地，本公开鉴定了各种生物标志物，其检测和/或差异表达可以用于评估受试者中TBI的存在或不存在，并且可以用作诊断受试者为患有特定类型的TBI(例如重度TBI或轻度TBI的亚类)的基础。各种TBI生物标志物可以单独或组合检测，并且可以用作重要的诊断、预后和/或TBI风险分层工具，作为评估受试者TBI状态的一部分。
技术介绍
仅在美国，每年发生超过500万的轻度创伤性脑损伤(mTBI)。当前，没有简单、客观、准确的测量可用于帮助患者评估。实际上，许多TBI评估和诊断都基于主观数据。不幸的是，诸如头颅CT和格拉斯哥昏迷评分(GCS)的客观测量在评估轻度TBI时并不十分全面或敏感。此外，对于mTBI，头部CT绝大部分时间都无法显示，价格昂贵，并且使患者暴露于不必要的辐射之下。另外，阴性头部CT也并不意味着该患者已免于脑震荡；相反，它可能只是表明不对某些干预措施(例如手术)必要。临床医生和患者需要客观、可靠的信息来准确评估这种情况，以促进适当的分类和恢复。迄今为止，仅有有限的数据可用于使用生物标志物来帮助患者诊断、评估和管理。TBI的大多数是轻度的；但是，诊断和治疗mTBI的能力不足，主要是因为缺乏准确表征不同TBI疾病状态或“疾病表征”的能力。这种不足通常源于与解释临床上出现的模棱两可的症状和无效的成像技术有关的挑战。因此，研究人员已开始探索基于细胞和分子的方法来改善诊断和预后。这已经遇到了许多挑战，包括将生物学标志物与当前临床症状相关联、以及克服我们对mTBI病理生理学缺乏基本了解的困难。但是，最近采用的诸如高通量技术和计算生物学等技术为更准确地确定和表征TBI疾病状态提供了手段。由于尚未确定TBI的基本病理生理学，因此目前尚无有效且效力的诊断、预后、风险分层和/或治疗工具，尤其是在临床环境中。研究人员已开始在细胞和分子水平上研究TBI，因为当前的大脑成像技术的缺陷和有缺陷的临床诊断方法已增加了利用外周血来识别大脑与外周之间免疫和损伤相关信号的吸引力。这种方法的最终目标是发现单个TBI生物标志物或生物标志物组，以帮助早期发现和诊断，从而有效区分各种TBI疾病状态(例如mTBI与重度TBI或sTBI)，并帮助预测患者预后。此外，这些方法可能有助于阐明潜在的生物学机制，并提供对治疗策略的更深入了解。
技术实现思路
本公开的实施方式包括一种测量或检测至少一种生物标志物的方法。根据这些实施方式，该方法包括从实际或疑似头部损伤后的受试者获得样品；以及测量或检测样品中选自由AL9A1、ATPG、C1RL、CAND1、EPIPL、GLO2、IGHA2、PZP、SYTC、SYYC或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段；和/或测量或检测样品中选自由ABHEB、AL9A1、DNM1L、FCN2、INF2、K22E、M3K5、NCOR1、SBSN、SYEP、TPP2或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段。在一些实施方式中，至少一种生物标志物的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受创伤性脑损伤(TBI)。本公开的实施方式还包括一种测量或检测至少一种生物标志物的方法，该方法包括从实际或疑似头部损伤后的受试者获得样品；以及测量或检测样品中选自由1433G、ACK1、ACY1、AKA12、ARGI1、CADH5、CLH1、COPG2、DPOD2、DSG2、HV307、IQGA2、K1C14、K1C19、KV105、LAMC1、MDHM、NQO2、PERM、PLST、PNCB、PTPRC、SEPT7、SYRC、TRXR2、TXNL1、UGGG1、WDR1或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段。在一些实施方式中，至少一种生物标志物的测量或检测表明受试者已遭受或可能已遭受轻度创伤性脑损伤(mTBI)。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组。根据这些实施方式，该组包括以下生物标志物中的至少一种：TPP2、CAND1、NCOR1、K22E、AL9A1、ABHEB、DNM1L、INF2或其任何组合；其中，至少一种生物标志物的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受亚类4的轻度TBI。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组，其包括以下生物标志物中的至少一种：TPP2、NCOR1、HV103、INF2、IGHD、CK054、M3K5、ABHEB、AL9A1、DNM1L或其任何组合；其中，至少一种生物标志物的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受亚类3的轻度TBI。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组，其包括以下生物标志物中的至少一种：NCOR1、TPP2、K22E、ABHEB、INF2、SBSN、AL9A1、MA2B2或其任何组合；其中，至少一种生物标志物的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受亚类2的轻度TBI。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组，其包括以下生物标志物中的至少一种：K22E、DNM1L、DIAP1、ABHEB、PLOD1、SYEP、KV133、AL9A1、EPHB4或其任何组合；其中，至少一种生物标志物的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受亚类1的轻度TBI。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组，其包括以下生物标志物中的至少一种：CAND1、NCOR1、K22E、ABHEB、DNM1L、SBSN、GLO2、SYEP或其任何组合；其中，与健康受试者中至少一种生物标志物的水平相比，受试者中至少一种生物标志物的更高水平的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受亚类4的轻度TBI。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组，其包括以下生物标志物中的至少一种：NCOR1、HV103、IGHD、ABHEB、DNM1L、ALBU、THIM、IGHA2、KV139和/或其任何组合；其中，与健康受试者中至少一种生物标志物的水平相比，受试者中至少一种生物标志物的更高水平的测量或检测表明该受试者已遭受或可能已遭受亚类3的轻度TBI。本公开的实施方式还包括用于确定受试者的创伤性脑损伤(TBI)状态的生物标志物组，其包括以下生物标志物中的至少一种：NCOR1、K22E、ABHEB、SBSN、DNM1L、DIAP1、DYL1、PSA、EPHB4或其任何组合；其中，与健康受试者中至少一种生物标志物的水平相比，受试者中至少一种生物标志物的更高水平的测量或检测表明该受试者已本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种测量或检测至少一种生物标志物的方法，所述方法包括：/n从实际或疑似头部损伤后的受试者获取样品；以及/n测量或检测所述样品中选自由AL9A1、ATPG、C1RL、CAND1、EPIPL、GLO2、IGHA2、PZP、SYTC、SYYC或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段；和/或/n测量或检测所述样品中选自由ABHEB、AL9A1、DNM1L、FCN2、INF2、K22E、M3K5、NCOR1、SBSN、SYEP、TPP2或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171229 US 62/611,778;20180214 US 62/630,7041.一种测量或检测至少一种生物标志物的方法，所述方法包括：
从实际或疑似头部损伤后的受试者获取样品；以及
测量或检测所述样品中选自由AL9A1、ATPG、C1RL、CAND1、EPIPL、GLO2、IGHA2、PZP、SYTC、SYYC或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段；和/或
测量或检测所述样品中选自由ABHEB、AL9A1、DNM1L、FCN2、INF2、K22E、M3K5、NCOR1、SBSN、SYEP、TPP2或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物的测量或检测表明所述受试者已遭受创伤性脑损伤(TBI)。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由AL9A1、ATPG、C1RL、EPIPL、IGHA2、PZP、SYTC、SYYC或其任何组合组成的组；并且其中，所述至少一种生物标志物在从健康受试者获得的样品中检测不到。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由ATPG、ClRL、SYYC或其任何组合组成的组。


5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由CAND1、GLO2或其组合组成的组；并且其中，CAND1和GLO2水平相比于从健康受试者获得的样品中的CAND1和GLO2水平更高。


6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由ABHEB、AL9A1、DNM1L或其组合组成的组；
其中，ABHEB水平相比于从健康受试者获得的样品中的ABHEB水平更高；和/或
其中，AL9A1和DNM1L水平相比于从健康受试者获得的样品中的AL9A1和DNM1L水平更低。


7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由M3K5、SBSN、SYEP或其组合组成的组；
其中，SBSN和SYEP水平相比于从健康受试者获得的样品中的SBSN和SYEP水平更高；和/或
其中，M3K5水平相比于从健康受试者获得的样品中的M3K5水平更低。


8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由INF2、SYEP或其组合组成的组。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段进一步包含选自由ANXA6、ERAP1、EZRI、FA5、G6PI、MYLK、SAMP或其组合组成的组中的至少一种生物标志物。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段进一步包含选自由MYLK、SAMP或其组合组成的组中的至少一种生物标志物。


11.一种测量或检测至少一种生物标志物的方法，所述方法包括：
从实际或疑似头部损伤后的受试者获得样品；以及
测量或检测所述样品中选自由1433G、ACK1、ACY1、AKA12、ARGI1、CADH5、CLH1、COPG2、DPOD2、DSG2、HV307、IQGA2、K1C14、K1C19、KV105、LAMC1、MDHM、NQO2、PERM、PLST、PNCB、PTPRC、SEPT7、SYRC、TRXR2、TXNL1、UGGG1、WDR1或其任何组合组成的组中的至少一种生物标志物或其片段。


12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物的测量或检测表明所述受试者已遭受创伤性脑损伤(TBI)。


13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物在从健康受试者获得的样品中检测不到。


14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物在从已遭受重度TBI的受试者获得的样品中检测不到。


15.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由所述样品中的ACK1、ACY1、PLST、PNCB、PTPRC、UGGG1或其任何组合组成的组；
其中，所述至少一种生物标志物的测量或检测表明所述受试者已遭受亚类1的轻度TBI。


16.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由所述样品中的AKA12、HV307、PERM、KV105、NQO2、SEPT7、SYRC、TRXR2或其任何组合组成的组；
其中，所述至少一种生物标志物的测量或检测表明所述受试者已遭受亚类2的轻度TBI。


17.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段选自由所述样品中的1433B、ARGI1、CADH5、CLH1、COPG2、DPOD2、DSG2、IQGA2、K1C14、LAMC1、MDHM、TXNL1或其任何组合组成的组；
其中，所述至少一种生物标志物的测量或检测表明所述受试者已遭受亚类3的轻度TBI。


18.根据权利要求11至17中任一项所述的方法，其中，所述至少一种生物标志物或其片段进一步包含选自由AHNK、AL1A1、AMPN、CAPZB、CATD、CLIP2、CMGA、FSCN1、GMPR2、GRP78、GSH1、IDHC、K1C20、KRR1、MBL2、NTF2、PCBP2、PGK1、SAA1、TFR1或其组合组成的组中的至少一种生物标志物。


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【专利技术属性】
技术研发人员：J·范·艾克，B·麦奎斯顿，S·达特威勒，R·钱德兰，V·旺卡特拉曼，S·张，
申请(专利权)人：雅培实验室，西达赛奈医疗中心，
类型：发明
国别省市：美国;US