用于口服施用的结合质子的聚合物制造技术

本发明专利技术涉及用于口服施用的结合质子的聚合物、用于治疗包括人在内的动物的药物组合物和方法以及制备这类组合物的方法。所述药物组合物含有交联胺聚合物且可用于例如治疗其中从胃肠道中除去质子和/或氯离子可给包括人在内的动物提供生理学益处例如正常化血清碳酸氢根浓度和血液pH的疾病或其它代谢性病症。

【技术实现步骤摘要】
用于口服施用的结合质子的聚合物本申请为2014年6月5日提交的申请号为PCT/US2014/041152、专利技术名称为“用于口服施用的结合质子的聚合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2015年12月7日进入中国国家阶段，申请号为201480032395.1。本申请要求了2013年6月5日提交的美国临时申请No.61/831,445的权益，通过引用将其全部内容合并入本文。
概括而言，本专利技术涉及用于口服施用的结合质子的聚合物，其可以用于治疗代谢性酸中毒。
技术介绍
代谢性酸中毒是代谢和饮食过程的结果，在各种疾病状态中其产生非挥发性酸在体内蓄积、从而导致质子(H+)净增加或碳酸氢根(HCO3-)损失的状况。当身体蓄积代谢和饮食过程产生的酸且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。慢性肾病通常伴有代谢性酸中毒，这是因为继发于不能回收过滤的碳酸氢根(HCO3-)、合成氨(氨生成(ammoniagenesis))和排泄可递增的酸肾排泄氢离子的能力降低。临床实践指导原则建议，当血清碳酸氢盐水平＜22mEq/L时，在具有非透本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式1的胺的残基：/n

【技术特征摘要】
20130605 US 61/831,4451.药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式1的胺的残基：



其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基或被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，并且所述交联胺聚合物具有(i)在pH1.2、37℃的含有35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量和至少5mmol/g的氯离子结合容量，和(ii)约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比。


2.药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式1的胺的残基：



其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基、被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，所述交联胺聚合物具有约5或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，并且所述交联胺聚合物在37℃下在干扰离子缓冲液中分别结合至少0.35:1的摩尔比的氯离子:干扰离子，其中(i)所述干扰离子是磷酸根离子，且所述干扰离子缓冲液是pH5.5的36mM氯离子和20mM磷酸根的缓冲溶液，或(ii)所述干扰离子是磷酸根、柠檬酸根和牛磺胆酸根离子(合并的量)，且所述干扰离子缓冲液是pH6.2的包含36mM氯离子、7mM磷酸根、1.5mM柠檬酸根和5mM牛磺胆酸根的缓冲溶液。


3.药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式2的胺的残基：



其中所述的交联胺聚合物与可用于取代聚合反应和聚合后交联反应中的交联剂交联，其中的交联剂是以下的一种或多种：二卤代烷、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、1,2-二溴乙烷、1,3-二氯丙烷、1,2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1,3-二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺、双(2-氯乙基)甲基胺、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯、双(卤代甲基)萘、1,2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺或1,3-二氯丙烷，其中
m和n独立地是非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烃基或被取代的烃基；
X11各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基或氨基；且
z是非负数，
所述交联胺聚合物具有(i)在pH1.2、37℃的含有35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量和至少5mmol/g的氯离子结合容量，(ii)约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，和(iii)在37℃的被缓冲至pH5.5的含有36mMNaCl、20mMNaH2PO4和50mM2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别具有至少1:1的氯离子:磷酸根离子结合摩尔比。


4.组合物在生产用于通过口服给药所述药物组合物来治疗代谢性酸中毒的药物组合物中的用途，
所述组合物包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式1的胺的残基：



其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基或被取代的烃基，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢，
所述交联胺聚合物具有约5或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，
所述交联胺聚合物在37℃下在干扰离子缓冲液中分别结合至少0.35:1的摩尔比的氯离子:干扰离子，其中所述干扰离子是磷酸根离子，且所述干扰离子缓冲液是pH5.5的36mM氯离子和20mM磷酸根的缓冲溶液。


5.组合物在生产用于治疗代谢性酸中毒的药物组合物中的用途，其中的药物组合物包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式2b的胺的残基且所述交联胺聚合物是通过式2a的胺的自由基聚合制备的：



其中
m和n独立地是非负整数；
R12各自独立地是氢、被取代的烃基或烃基；
R22和R32独立地是氢、被取代的烃基或烃基；
R42是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烷基、氨基烷基或链烷醇；
X13各自独立地是氢、羟基、脂环族基团、氨基、氨基烷基、卤素、烷基、杂芳基、硼酸或芳基；
z是非负数；且
式2b的胺包含至少一个烯丙基，并且
所述交联胺聚合物具有(i)在pH1.2、37℃的含有35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量和至少5mmol/g的氯离子结合容量，(ii)约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，和(iii)所述聚合物在37℃下暴露于被缓冲至pH5.5的含有36mMNaCl、20mMNaH2PO4和50mM2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的SIB测试缓冲液1小时后在SIB测定法中的氯离子结合大于2.0mmol/克聚合物。


6.组合物在生产用于治疗代谢性酸中毒的药物组合物中的用途，其中的药物组合物包含结合质子的交联胺聚合物，所述交联胺聚合物包含式2的胺的残基：



其中所述的交联胺聚合物与可用于取代聚合反应和聚合后交联反应中的交联剂交联，其中的交联剂是以下的一种或多种：二卤代烷、二(卤代烷基)胺、三(卤代烷基)胺、双(卤代甲基)苯、三(卤代甲基)苯、四(卤代甲基)苯、1,2-二溴乙烷、1,3-二氯丙烷、1,2-二氯乙烷、1-溴-2-氯乙烷、1,3-二溴丙烷、双(2-氯乙基)胺、三(2-氯乙基)胺、双(2-氯乙基)甲基胺、双(卤代甲基)苯、双(卤代甲基)联苯、双(卤代甲基)萘、1,2-双(3-氯丙基氨基)乙烷、双(3-氯丙基)胺或1,3-二氯丙烷，其中
m和n独立地是非负整数；
R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或被取代的烃基；
X1是
X2是烃基或被取代的烃基；
X11各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、羟基或氨基；且
z是非负数，
所述交联胺聚合物具有(i)在pH1.2、37℃的含有35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量和至少5mmol/g的氯离子结合容量，(ii)约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比，和(iii)在37℃的被缓冲至pH5.5的含有36mMNaCl、20mMNaH2PO4和50mM2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)的水性模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别具有至少1:1的氯离子:磷酸根离子结合摩尔比。


7.权利要求1、2或3的药物组合物在生产用于通过口服给药药物组合物来治疗酸/碱障碍的药物组合物中的用途。


8.权利要求7所述的用途，其中所述药物组合物的日剂量包含少于1g的钠。


9.权利要求7所述的用途，其中所述药物组合物的日剂量小于10g。


10.权利要求4、5或6所述的用途，其中所述药物组合物的日剂量包含少于1g的钠。


11.权利要求4、5或6所述的用途，其中所述药物组合物的日剂量小于10g。


12.权利要求1、2或3所述的药物组合物，或权利要求4、5或6所述的用途，其中的交联胺聚合物具有在pH1.2、37℃的含有35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少7.5mmol/g的平衡氯离子结合容量。


13.权利要求1、2或3所述的药物组合物，或权利要求4、5或6所述的用途，其中的交联胺聚合物具有在pH1.2、37℃的含有35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少10mmol/g的平衡氯离子结合容量。


14.权利要求2所述的药物组合物或权利要求4所述的用途，其中所述交联胺聚合物具有约2或更小的在去离子水中的平衡溶胀比。


15.权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求4所述的用途，其中R1、R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环，但条件是R1、R2和R3各自不是氢。


16.权利要求1或2所述的药物组合物或权利要求4所述的用途，其中R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，但条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢。


17.权利要求1、2或3所述的药物组合物或权利要求4、5或6所述的用途，其中所述交联胺聚合物是通过胺与多官能交联剂的取代聚合而制备的，所述多官能交联剂还任选包含胺部分。


18.权利要求1、2或3所述的药物组合物或权利要求4、5或6所述的用途，其中所述交联胺聚合物包含式1a的胺的残基，且所述交联胺聚合物是通过式1a的胺的自由基聚合制备的：



其中R4和R5独立地是氢、烃基或被取代的烃基。


19.权利要求18所述的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。


20.权利要求18所述的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。


21.权利要求1、2或3所述的药物组合物或权利要求4、5或6所述的用途，其中所述交联胺聚合物包含式1b的胺的残基，且所述交联胺聚合物是通过式1b的胺与多官能交联剂的取代聚合制备的：



其中R4和R5独立地是氢、烃基或被取代的烃基，R6是脂族基团，且R61和R62独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。


22.权利要求21所述的药物组合物或用途，其中R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、杂烷基或不饱和杂脂族基团。


23.权利要求21所述的药物组合物或用途，其中R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、链烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚基、杂芳基或杂环基。


24.权利要求21所述的药物组合物或用途，其中R4和R5独立地是氢、烯丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·克拉尔内尔，E·F·康纳，R·K·格布尔，M·J·凯德，P·H·凯尔斯泰德，J·M·布伊塞，M·J·科普，K·N·比亚尼，S·H·恩古耶，S·M·塔巴克曼，
申请(专利权)人：特里赛达公司，
类型：发明
国别省市：美国;US