Pharmaceutical compositions and methods for treating animals, including humans, and methods for preparing such compositions. The pharmaceutical compositions contain unabsorbable compositions and can be used for the treatment of diseases or other metabolic disorders in animals, including humans, in which protons, conjugated bases of strong acids and/or strong acids are removed from the gastrointestinal tract to provide physiological benefits such as normalizing serum bicarbonate concentration and blood pH.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗酸碱失衡的组合物本专利技术一般涉及可用于治疗酸碱失衡的方法，例如，所述方法可以用于治疗代谢性酸中毒。代谢性酸中毒是代谢和饮食过程的结果，其在各种疾病状态中产生非挥发性酸在体内蓄积、从而导致质子(H+)净增加或碳酸氢根(HCO3-)损失的状况。当身体蓄积由代谢和饮食过程产生的酸并且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。慢性肾病通常伴有代谢性酸中毒，这是因为继发于不能回收过滤的碳酸氢根(HCO3-)、合成氨(氨生成)和排泄可递增的酸，肾排泄氢离子的能力降低。临床实践指导原则建议，当血清碳酸氢根水平＜22mEq/L时，在患有非透析依赖性慢性肾病(CKD)的患者中开始碱疗法，以预防或治疗代谢性酸中毒的并发症。(Clinicalpracticeguidelinesfornutritioninchronicrenalfailure，K/DOQI，NationalKidneyFoundation，Am.J.KidneyDis.2000；35：S1-140；Raphael，KL，Zhang，Y，Wei，G等人2013，Serumbicarbonateandmor...
【技术保护点】
1.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，将0.1‑12g所述组合物每天施用于患者，该组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.06 US 62/333,059;2016.06.15 US 62/350,686;1.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，将0.1-12g所述组合物每天施用于患者，该组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。2.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，治疗前所述患者具有低于20mEq/L的血清碳酸氢根水平，所述组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量。3.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于19mEq/L。4.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于18mEq/L。5.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于17mEq/L。6.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于16mEq/L。7.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于15mEq/L。8.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于14mEq/L。9.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于13mEq/L。10.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于12mEq/L。11.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于11mEq/L。12.用于根据权利要求2的组合物，其中治疗前所述患者血清碳酸氢根水平低于10mEq/L。13.用于根据权利要求2-12的组合物，其中所述患者在15天治疗内血清碳酸氢根水平值增加至少1mEq/L。14.权利要求2-13的组合物，其中在所述治疗中，将0.1-12g的所述聚合物每天施用于患者。15.权利要求2-14任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。16.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，所述治疗通过在15天治疗内将该患者的血清碳酸氢根值增加至少1mEq/L来进行，所述组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量。17.权利要求1-16的组合物，其中在所述治疗中，将0.1-12g的所述聚合物每天施用于患者。18.权利要求2-17任一项的组合物，其中不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量至少为2.5mEq/g。19.根据权利要求16-18任一项的组合物，其中患者在15天治疗内血清碳酸氢根水平值增加至少1mEq/L。20.用于根据权利要求16-19任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为1.5mEq/L。21.用于根据权利要求16-20任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为2mEq/L。22.用于根据权利要求16-21任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为2.5mEq/L。23.用于根据权利要求16-22任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为3mEq/L。24.用于根据权利要求16-23任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为3.5mEq/L。25.用于根据权利要求16-24任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为4mEq/L。26.用于根据权利要求16-25任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为4.5mEq/L。27.用于根据权利要求16-26任一项的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为5mEq/L。28.用于根据权利要求16-27任一项的组合物，其中在14天治疗期间观察到所述增加。29.用于根据权利要求16-28任一项的组合物，其中在13天治疗期间观察到所述增加。30.用于根据权利要求16-29任一项的组合物，其中在12天治疗期间观察到所述增加。31.用于根据权利要求16-30任一项的组合物，其中在11天治疗期间观察到所述增加。32.用于根据权利要求16-31任一项的组合物，其中在10天治疗期间观察到所述增加。33.用于根据权利要求16-32任一项的组合物，其中在9天治疗期间观察到所述增加。34.用于根据权利要求16-33任一项的组合物，其中在8天治疗期间观察到所述增加。35.用于根据权利要求16-34任一项的组合物，其中在7天治疗期间观察到所述增加。36.用于根据权利要求16-35任一项的组合物，其中在6天治疗期间观察到所述增加。37.用于根据权利要求16-36任一项的组合物，其中在5天治疗期间观察到所述增加。38.用于根据权利要求16-37任一项的组合物，其中在4天治疗期间观察到所述增加。39.用于根据权利要求16-38任一项的组合物，其中在3天治疗期间观察到所述增加。40.用于根据权利要求16-39任一项的组合物，其中在2天治疗期间观察到所述增加。41.用于根据权利要求16-40任一项的组合物，其中在1天治疗期间观察到所述增加。42.用于根据权利要求1-41任一项的组合物，其中指定治疗天数为使用所述组合物进行第一天治疗。43.用于根据权利要求2-31的组合物，其中在所述治疗中，将0.1-12g的所述聚合物每天施用于患者。44.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将1-11g的所述聚合物每天施用于患者。45.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将2-10g的所述聚合物每天施用于患者。46.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将3-9g的所述聚合物每天施用于患者。47.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将3-8g的所述聚合物每天施用于患者。48.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将3-7g的所述聚合物每天施用于患者。49.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将3-6g的所述聚合物每天施用于患者。50.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将3.5-5.5g的所述聚合物每天施用于患者。51.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将4-5g的所述聚合物每天施用于患者。52.用于根据权利要求43的组合物，其中在所述治疗中，将1-3g的所述聚合物每天施用于患者。53.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约0.5g的所述组合物每天施用于患者。54.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约1g的所述组合物每天施用于患者。55.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约1.5g的所述组合物每天施用于患者。56.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约2g的所述组合物每天施用于患者。57.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约2.5g的所述组合物每天施用于患者。58.用于根据权利要求1或2的组合物，其中约3g的所述组合物每天施用于患者。59.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约3.5g的所述组合物每天施用于患者。60.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约4.0g的所述组合物每天施用于患者。61.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约4.5g的所述组合物每天施用于患者。62.用于根据权利要求1或2的组合物，其中将约5.0g的所述组合物每天施用于患者。63.用于根据权利要求1-62任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量至少为3mEq/g。64.用于根据权利要求1-63任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量至少为3.5mEq/g。65.用于根据权利要求1-64任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量至少为4mEq/g。66.用于根据权利要求1-65任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量至少为4.5mEq/g。67.用于根据权利要求1-66任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量至少为5mEq/g。68.用于根据权利要求1-67任一项的组合物，其中在SIB测定中氯离子结合容量小于10mEq/g。69.用于根据权利要求1-68任一项的组合物，其中在SIB测定中氯离子结合容量小于9mEq/g。70.用于根据权利要求1-69任一项的组合物，其中在SIB测定中氯离子结合容量小于8mEq/g。71.用于根据权利要求1-70任一项的组合物，其中在SIB测定中氯离子结合容量小于7mEq/g。72.用于根据权利要求1-71任一项的组合物，其中在SIB测定中氯离子结合容量小于6mEq/g。73.用于根据权利要求1-72任一项的组合物，其中在SIB测定中氯离子结合容量小于5mEq/g。74.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，其中在所述治疗中，将＞12-100g的所述组合物每天施用于患者，该组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量，所述不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子的结合容量低于2.5mEq/g。75.权利要求74的组合物，其中患者的血清碳酸氢根值在15天治疗内增加至少1mEq/L。76.用于治疗成人患者的代谢性酸中毒的方法中的组合物，通过在15天治疗内将患者的血清碳酸氢根值增加至少1mEq/L来进行，其中在所述治疗中，将＞12-100g的所述组合物每天施用于患者，该组合物是不能吸收的组合物，其具有从患者中除去质子的容量，其中所述不能吸收的组合物的特征在于在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子的结合容量至少为2.5mEq/g。77.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为1mEq/L。78.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为1.5mEq/L。79.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为2mEq/L。80.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为2.5mEq/L。81.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为3mEq/L。82.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为3.5mEq/L。83.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为4mEq/L。84.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为4.5mEq/L。85.用于根据权利要求75或76的组合物，其中血清碳酸氢根水平增加至少为5mEq/L。86.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在14天治疗期间观察到所述增加。87.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在13天治疗期间观察到所述增加。88.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在12天治疗期间观察到所述增加。89.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在11天治疗期间观察到所述增加。90.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在10天治疗期间观察到所述增加。91.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在9天治疗期间观察到所述增加。92.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在8天治疗期间观察到所述增加。93.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在7天治疗期间观察到所述增加。94.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在6天治疗期间观察到所述增加。95.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在5天治疗期间观察到所述增加。96.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在4天治疗期间观察到所述增加。97.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在3天治疗期间观察到所述增加。98.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在2天治疗期间观察到所述增加。99.用于根据权利要求75或76的组合物，其中在1天治疗期间观察到所述增加。100.用于根据权利要求74-84任一项的组合物，其中指定的治疗天数为使用所述组合物进行第一天治疗。101.用于根据权利要求74-100的组合物，其中将12-100g每天施用于患者。102.用于根据权利要求74-101的组合物，其中将20-90g每天施用于患者。103.用于根据权利要求74-102的组合物，其中将20-80g每天施用于患者。104.用于根据权利要求74-103的组合物，其中将20-70g每天施用于患者。105.用于根据权利要求74-104的组合物，其中将20-60g每天施用于患者。106.用于根据权利要求74-105的组合物，其中将20-50g每天施用于患者。107.用于根据权利要求74-106的组合物，其中将20-40g每天施用于患者。108.用于根据权利要求74-107的组合物，其中将20-35g每天施用于患者。109.用于根据权利要求74-108的组合物，其中将20-30g每天施用于患者。110.用于根据权利要求74-109的组合物，其中将20-25g每天施用于患者。111.用于根据权利要求74-110任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量小于2mEq/g。112.用于根据权利要求74-111任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量小于1.5mEq/g。113.用于根据权利要求74-112任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量小于1mEq/g。114.用于根据权利要求74-113任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量小于0.75mEq/g。115.用于根据权利要求74-114任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量大于0.5mEq/g。116.用于根据权利要求74-115任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量大于1mEq/g。117.用于根据权利要求74-116任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量大于1.5mEq/g。118.用于根据权利要求74-117任一项的组合物，其中在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中的氯离子结合容量大于2mEq/g。119.用于根据任意上述权利要求的组合物，其中每天施用1次该组合物，以便提供总指定每日剂量。120.用于根据任意上述权利要求的组合物，其中每天施用2次该组合物，以便提供总指定每日剂量。121.用于根据任意上述权利要求的组合物，其中每天施用3次该组合物，以便提供总指定每日剂量。122.用于根据任意上述权利要求的组合物，其中该组合物通过口服施用。123.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，其包含相当于式1的胺的残基：其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基或取代的烃基，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢，且交联的胺聚合物具有：(i)在pH1.2和37℃下在包含35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中至少5mmol/g的平衡质子结合容量以及至少5mmol/g的氯离子结合容量；和(ii)在去离子水中约2或以下的平衡溶胀比。124.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是药物组合物，其包含结合质子的交联胺聚合物，其包含相当于式1的胺的残基：其中R1、R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢，交联胺聚合物在去离子水中具有约5或以下的平衡溶胀比，且交联胺聚合物在37℃下在干扰离子缓冲液中相应地结合氯离子与干扰离子的摩尔比为至少0.35∶1，其中所述干扰离子是磷酸根离子，且干扰离子缓冲液是pH5.5的36mM氯离子和和20mM磷酸根离子的缓冲溶液。125.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求112的药物组合物，其中交联胺聚合物在pH1.2和37℃下在包含35mMNaCl和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少7.5mmol/g的平衡氯离子结合容量。126.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求112的药物组合物，其中交联胺聚合物在pH1.2和37℃下在包含35mMNaCI和63mMHCl的水性模拟胃液缓冲液(“SGF”)中具有至少10mmol/g的平衡氯离子结合容量。127.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求113的药物组合物，其中交联胺聚合物在去离子水中具有约4或以下的平衡溶胀比。128.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求113的药物组合物，其中交联胺聚合物在去离子水中具有约3或以下的平衡溶胀比。129.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求113的药物组合物，其中交联胺聚合物在去离子水中具有约2或以下的平衡溶胀比。130.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是任意上述权利要求的药物组合物，其中R1、R2和R3独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基，不过，条件是R1、R2和R3各自不是氢。131.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是任意上述权利要求的药物组合物，其中R1、R2和R3独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团，不过，条件是R1、R2和R3的至少一个不是氢。132.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是任意上述权利要求的药物组合物，其中交联胺聚合物通过胺与多官能交联剂的取代聚合来制备，所述多官能交联剂任选地也包含胺部分。133.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求123-131任一项的药物组合物，其中交联的胺聚合物包含相当于式1a的胺的残基，且交联的胺聚合物通过相当于式1a的胺的自由基聚合来制备：其中R4和R5独立地是氢、烃基或取代的烃基。134.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求133的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基。135.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求133的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。136.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求123-131任一项的药物组合物，其中交联的胺聚合物包含相当于式1b的胺的残基，且交联的胺聚合物通过相当于式1b的胺与多官能交联剂的取代聚合来制备：其中R4和R5独立地是氢、烃基或取代的烃基，R6是脂族基团，且R61和R62独立地是氢、脂族基团或杂脂族基团。137.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求136的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、饱和烃、不饱和脂族基团、芳基、杂芳基、杂烷基或不饱和杂脂族基团。138.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求136的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烷基、烯基、烯丙基、乙烯基、芳基、氨基烷基、烷醇、卤代烷基、羟基烷基、醚、杂芳基或杂环基。139.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求136的药物组合物，其中R4和R5独立地是氢、烯丙基或氨基烷基。140.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是任意上述权利要求的药物组合物，其中交联的胺聚合物包含相当于式1c的胺的残基：其中R7是氢、脂族基团或杂脂族基团，且R8是脂族基团或杂脂族基团。141.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求123-131任一项的药物组合物，其中交联的胺聚合物包含相当于式2的胺的残基：其中m和n独立地是非负整数；R10、R20、R30和R40独立地是氢、烃基或取代的烃基；X1是X2是烃基或取代的烃基；X11各自独立地是氢、烃基、取代的烃基、羟基或氨基；且z是非负值。142.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求141的药物组合物，其中R10、R20、R30和R40独立地是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基团或杂芳基，m和z独立地是0-3，且n是0或1。143.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求141或142的药物组合物，其中X2是脂族基团或杂脂族基团。144.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求141、142或143的药物组合物，其中m是1-3，且X11是氢、脂族基团或杂脂族基团。145.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求123-131任一项的药物组合物，其中交联的胺聚合物包含相当于式2a的胺的残基：其中m和n独立地是非负整数；R11各自独立地是氢、烃基、杂脂族基团或杂芳基；R21和R31独立地是氢或杂脂族基团；R41是氢、取代的烃基或烃基；X1是X2是烷基或取代的烃基；X12各自独立地是氢、羟基、氨基、氨基烷基、硼酸或卤素；且z是非负值。146.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求145的药物组合物，其中m和z独立地是0-3，且n是0或1。147.用于根据权利要求1-122任一项的组合物，其中该组合物是权利要求145或146的药物组合物，其中R11独立地是氢、脂族基团、氨基烷基、卤代烷基或杂芳基，R21和R31独立地是氢或杂脂族基团，且R41是氢、脂族基团、芳基、杂脂族基...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·F·康纳，G·克拉尔内尔，R·K·格布尔，M·J·凯德，P·H·凯尔斯泰德，J·M·布伊塞，M·J·科普，K·N·比亚尼，S·H·恩古耶，S·M·塔巴克曼，
申请(专利权)人：特里赛达公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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