一种哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及应用制造技术

本发明专利技术涉及如通式(I)所示的哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及其作为杀菌剂的应用。该类化合物代表一种新颖的杀菌剂结构类型，具有优异的杀菌活性，能用于防治卵菌纲病原菌产生的病害，如霜霉病、晚疫病、霜疫病等，具体的如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、马铃薯晚疫病、辣椒晚疫病、荔枝霜疫霉病、大豆疫霉根腐病等。本发明专利技术化合物也能适用于菌核病、轮纹病、灰霉病、纹枯病等。本发明专利技术化合物可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其它杀菌剂复配使用。

【技术实现步骤摘要】
一种哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及应用
本专利技术属于农药领域，特别涉及哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物及其作为杀菌剂应用。
技术介绍
在农业生产中，经常受到虫、草、菌等有害生物的危害而引起粮食减产甚至绝产。卵菌纲病原菌是农业上一类重要的病原菌，寄主范围广，包括蔬菜、水果、花卉、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以控制，从而导致农林业上的严重的损失。哌啶基噻唑类杀菌剂是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，其作用机制与原来治疗卵菌纲的羧酸酰胺类杀菌剂不同。杜邦公司通过对德国默克公司Tripos数据库中用于抑制MTP(微粒体甘油三脂转移蛋白)的噻唑基哌啶衍生物进行高通量的活性筛选，发现化合物1-1对番茄晚疫病和黄瓜霜霉病有微弱的预防效果，从而以哌啶-噻唑-羰基为活性片段，从左右两方面进行结构优化，在2007年研发出了第一个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂oxathiapiprolin(氟噻唑吡乙酮)。Oxathiapiprolin作为杜邦公司开发的一种新型杀菌剂，属于氧化甾醇结合蛋白同源物抑制剂(OSPPI)，商品名：Zorvec、Orobdis等，2012年公开，2016年上市，从发现到上市历经了14年。它对病原卵菌表现出优异的活性，包括对辣椒疫霉菌(Phytophthoracapsici)、致病疫霉菌(Phytophthorainfestans)、大豆疫霉菌(Phytophthorasojae)、瓜类疫霉菌(Phytophthoramelonis)、葡萄霜霉病菌(Plasmoparaviticola)、黄瓜霜霉病菌(Phytophthoracubensis)等。在10mgL-1的浓度下，就可以有效抑制辣椒疫霉菌游动孢子的释放和移动。Oxathiapiprolin对于植物的叶面和根系的治疗和防御都是有效的，表现出具有内吸向顶传导的特点。因此，哌啶基噻唑类衍生物近年来引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂的研发。杜邦公司在oxathiapiprolin引入肟报道的化合物1-2(WO2010065579A2)，在10mgL-1的浓度下，对葡萄霜霉病和番茄晚疫病的治疗控制率达到100％。化合物1-3(WO2009094407A2)，在40mgL-1的浓度下，对葡萄霜霉病和番茄晚疫病的治疗控制率效果达到99％以上。拜耳和先正达先后以其为先导化合物，进行衍生，并申请了一些专利。拜耳公司在噻唑环上引入了肟醚结构，得到了化合物1-4(WO2010037479A1)，在100mgL-1的浓度下，对葡萄霜霉病和葡萄晚疫病和治疗控制率效果达到80％以上；在噻唑环上引入了烯酮结构，得到了化合物1-5(US20110312999Al)，500mgL-1的浓度下，对番茄疫病的防控效果达到100％。2011年，拜耳公司研发出了另一个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂-Fluoxapiprolin(CN103180317A)，这是该类杀菌剂第二个获得ISO(国际标准化组织)通用名的杀菌剂，并即将上市。2014年先正达公司在氟噻唑吡乙酮母核中的异噁唑环引入环丙基，得到化合物1-6(WO2014118142A1)，200mgL-1对番茄晚疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病的预防和治疗效果达到80％以上。同年还报道了化合物1-7(WO2014154530A1)，200mgL-1对番茄晚疫病、马铃薯晚疫病和葡萄糖霜霉病的预防和治疗效果达到80％以上。本专利技术对氟噻唑吡乙酮化合物的进行优化，设计合成了一类全新的哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类化合物，经过对辣椒疫霉致病菌的杀菌活性测试，结果表明本专利技术化合物具有优异的杀菌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物。该类化合物具有优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。本专利技术提供的哌啶基四氢苯并噻唑肟醚类衍生物是具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X,Y分别为N,S或S,N或N,O或O,N；Z为CH2，CO，CHCH3；R任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、苄氧基、苯基，所述苄氧基和苯基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基的取代基取代；X,Y优选为N,S；Z优选为CH2；R优选为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基。另外，本专利技术涉及如式(I)所定义的化合物作为植物杀菌剂的用途。在本专利技术中，术语“烷基”指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。同样，术语“烷氧基”指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基。术语“烯基”指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。术语“炔基”指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。术语“卤代烷基”为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素原子取代；术语“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”的定义与术语“卤代烷基”类似。术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。本专利技术进一步提供农药组合物，其包含有效量的式(I)化合物和载体。本专利技术还提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。本专利技术化合物(I)制备路线如下,所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本专利技术的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。按照本专利技术的通式(I)化合物，X和Y、Z、R如
技术实现思路
所定义。当X和Y分别为N和S，Z为CH2，通式化合物11的合成路线为：通式化合物11的合成路线在合成路线中，将化合物1吗啉氮原子保护，得到化合物2；化合物2通过硫代反应，得到化合物3；化合物3与2-溴-1,3-二酮环己烷通过环化缩合反应得到化合物5；化合物5水解，得到化合物6；化合物6与化合物7反应，得到化合物8；化合物8与盐酸羟胺反应，得到化合物9后，与溴化苄反应得到通式11所示的化合物。本专利技术还提供所述通式11化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.具有如下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，X,Y分别为N,S或S,N或N,O或O,N；
Z为CH2，CO，CHCH3；
R任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、苄氧基、苯基，所述苄氧基和苯基苯环上的氢任选被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基的取代基取代。


2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X,Y优选为N,S；
Z优选为CH2；
R优选为氢、甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基。


3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
1-(4-(7-((苯甲酰氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(7-((((2-甲基苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
1-(4-(7-((((2-氯苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-(((2-氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((2-溴苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(7-((((3-甲基苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
1-(4-(7-((((3-氯苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((3-氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((3-溴苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(7-((((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
1-(4-(7-((((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((4-氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((4-溴苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((3-溴-2-氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((2-氯-6-氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((2-溴-5-氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((2，6-二氯苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((2,6-二甲基苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((2,6-二氟苄基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((苄氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(7-((((2-甲基苯甲酰基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
1-(4-(7-((((2-氟苯甲酰基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)-1-(4-(7-((((3-甲基苯甲酰基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
1-(4-(7-((((3-氯苯甲酰基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((3-氟苯甲酰基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
1-(4-(7-((((3-溴苯甲酰基)氧基)亚氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵卫光，边强，赵瑞琪，彭星洁，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12