化合物在制备药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物在制备药物中的用途，具体地，提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防女性不孕不育。

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备药物中的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及化合物在制备药物中的用途，化合物在制备试剂盒中的用途，组合物在制备药物组合物中的用途，以及组合物在制备保健品中的用途。
技术介绍
近年来，不孕和生育能力低下的现象日益增多，最可能的解释是环境的快速变化所导致。目前，越来越多的人认为线粒体在年龄和环境导致的不孕中发挥着重要作用。通过自体线粒体注射治疗，线粒体移植已被用于改善先天生殖能力差的妇女的生育能力。然而，该方法复杂且成本较高，且不能起到预防作用。因此，目前市场上急需预防和治疗女性不育或者生育困难的药物。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下事实和问题的发现和认识作出的：专利技术人通过小鼠实验发现，式I所示化合物能显著提高不育或生育困难的小鼠的生育能力，尤其是mtDNA突变引发的不育或生育困难的小鼠的生育能力，显示了式I所示化合物在生殖领域的巨大应用价值。为此，在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防女性不孕不育，其中：各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3或C1-6烷基；n为0、1、2、3或4。需要说明的是，治疗或预防“女性不孕不育”需要进行广义理解，不仅仅指治疗或预防不能怀孕或不能生育的女性，也指治疗或预防怀孕或生育困难的女性。另外，衰老与生育并没有直接的关系，衰老只是不育的一个原因而非必要条件，不育可能由衰老引起，也可能由其他环境因素引起。因此，能够抗衰老的药物是否能够治疗或预防不孕不育，完全是一个未知数。专利技术人惊喜地发现，根据本专利技术实施例的化合物可以有效治疗或预防女性不孕不育。根据本专利技术的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3或C1-4烷基。根据本专利技术的实施例，各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。根据本专利技术的实施例，所述化合物具有以下结构：根据本专利技术的实施例，所述化合物的衍生物为NADH或NAD+。根据本专利技术的实施例，所述女性不孕不育是由mtDNA突变引起的。其中，所述mtDNA突变包括点突变和缺失突变。需要说明的是，所述mtDNA突变可以是由衰老引起的，也可以是由其他环境因素引起的。专利技术人首次发现，线粒体DNA突变会导致生育能力显著下降，同时，专利技术人惊喜地发现，NMN能够逆转线粒体DNA突变导致的生育能力的下降，起到明显的改善作用。由此，根据本专利技术实施例的化合物对由mtDNA突变引起的女性不孕不育具有显著疗效。根据本专利技术的实施例，所述女性不孕不育是由卵细胞mtDNA点突变引起的。专利技术人发现，根据本专利技术实施例的化合物可以有效治疗或预防由卵细胞mtDNA点突变而引起的女性不孕不育。根据本专利技术的实施例，所述女性不孕不育是由卵细胞mtDNA点突变升高引起的。专利技术人发现，根据本专利技术实施例的化合物可以有效治疗或预防由卵细胞mtDNA点突变升高而引起的女性不孕不育。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于回复mtDNA突变或降低mtDNA点突变率，其中：各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3或C1-6烷基；n为0、1、2、3或4。专利技术人发现，根据本专利技术实施例的化合物可以有效回复mtDNA突变或降低mtDNA点突变率，进而，根据本专利技术实施例的化合物制备的试剂盒可以有效回复mtDNA突变或降低mtDNA点突变率，以便用于科学研究。根据本专利技术的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3或C1-4烷基。根据本专利技术的实施例，各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。根据本专利技术的实施例，所述化合物具有以下结构：根据本专利技术的实施例，所述化合物的衍生物为NADH或NAD+。在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了组合物在制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防女性不孕不育，所述组合物包括前面所描述的化合物。根据本专利技术的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述组合物进一步包括：药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。根据本专利技术的实施例，所述组合物进一步包括：其他治疗或预防女性不孕不育的药物。在本专利技术的第四方面，本专利技术提出了组合物在制备保健品中的用途，所述保健品用于预防女性不孕不育，所述组合物包括前面所描述的化合物。附图说明图1是根据本专利技术实施例的POLG突变的小鼠生育能力检测结果示意图；图2是根据本专利技术实施例的NMN提高POLG突变的小鼠生育能力的检测结果示意图。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。需要说明的是，在本说明书的各部分，本专利技术公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本专利技术包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。除非以其他方式明确指出，在本专利技术中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以式I所示化合物为例，当n为2时，两个R的具体选项互相之间不受影响。像本专利技术所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式I所示化合物)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式I所示化合物代表取代基R可在与该取代基直接相连的环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，如式1～式7所示。本专利技术所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本专利技术前体药物类化合物可以是酯，在现有的专利技术中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本专利技术里的一个化合物包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防女性不孕不育，/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防女性不孕不育，



其中：
各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3或C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3或C1-4烷基；
任选地，各R独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
任选地，所述化合物具有以下结构：



任选地，所述化合物的衍生物为NADH或NAD+。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述女性不孕不育是由卵细胞mtDNA突变引起的；
任选地，所述女性不孕不育是由卵细胞mtDNA点突变引起的。


4.式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于回复mtDNA突变，<...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兴国，杨亮，林晓冰，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44