用于作为实体瘤癌症的治疗的瘤内给药的热响应性水凝胶制造技术

室温可注射的热响应性水凝胶包含P407泊洛沙姆基础水凝胶、壳聚糖、2‑羟丙基β‑环糊精和京尼平。壳聚糖和京尼平在水凝胶内形成互穿支架，其中壳聚糖与京尼平交联。可以将化疗药物以有效量单独地或组合地添加到水凝胶中，而没有水凝胶的热响应性的任何损失。还描述了热响应性水凝胶在实体癌症的瘤内治疗中的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于作为实体瘤癌症的治疗的瘤内给药的热响应性水凝胶
本专利技术涉及热响应性水凝胶。还涉及通过瘤内给药热响应性聚合物溶液治疗增殖性疾患的方法。
技术介绍
全身化疗结合放疗和手术是治疗一系列实体癌症最常见的方法。然而，全身化疗通常与一系列的毒性部位外(off-site)副作用相关联，例如免疫抑制和器官损害，这在许多情况下可能是剂量限制性的。有充分证据证明，传统化疗治疗过程中由于脱靶副作用而导致的生活质量下降会对患者产生生理、心理和社会的影响。当全身给药的化疗药物到达靶部位时，由于改变了肿瘤微环境(TME)，很难实现渗透进入肿瘤块。肿瘤的三维结构可以决定对全身化疗的响应。药物必须以足够的浓度进入肿瘤内尽可能多的活细胞，以发挥显著的细胞毒性。然而，这可能会被异常的血管生长和不稳定的肿瘤血流所阻碍。这也会在肿瘤内导致酸性和缺氧的区域。肿瘤的细胞内pH可以从中性到碱性变化，而细胞外pH通常低于正常组织，这意味着弱碱性、带正电荷的药物(诸如阿霉素)可能由于膜渗透性差而显示细胞摄取不良。此外，肿瘤核心处的间隙压力升高可导致药物分子的组织浸润不良。考虑到TME固有的复杂性和生理障碍，全身给药的药物分子必须克服通过常规静脉化疗到达其靶点并发挥作用的困难，因此需要更加有靶向性的和可控制的方法。将于生理盐水中的化疗药物直接注射到肿瘤块中(IT灌注)已被探究为一种实现将化疗药物更加有靶向性地递送到作用部位的方法。然而，化疗药物溶液的直接IT灌注受到从肿瘤部位中快速清除这些药物的限制，这导致不准确和不可预测的剂量，以及对周围组织的毒性。因此，人们的注意力已转向开发能够促进肿瘤内滞留和化疗药物从肿瘤内部控制释放的药物递送系统。瘤内给药并入热响应性水凝胶中的化疗药物可以直接在肿瘤内给予局部和持续的药物释放，潜在地消除了对重复剂量的需要。由于这类水凝胶可直接植入靶组织，因此它们可有助于绕过TME对组织渗透的阻碍，并减少非靶组织暴露以及与全身递送和IT灌注相关的快速药物清除。然而，尽管热响应性水凝胶用于瘤内递送意义重大，但难达到治疗的部位、递送后无法成像，连同与它们经常在其作用部位迅速分解相关的挑战，以及溶解非水性药物系统的能力差，在过去限制了它们的转化进程。寻求解决局部化疗药物递送问题的目前可用的系统的数量有限。目前可用的大多数产品集中在通过使用联合药物递送和栓塞方法治疗肝细胞癌(HCC)和结直肠癌肝转移。这涉及在肿瘤供应动脉中放置导管，该肿瘤供应动脉起源于主要肝动脉，鉴于递送栓塞剂+/-化疗药物以切断向肿瘤块的血液供应，这将导致局部缺血和细胞死亡(动脉内疗法)，也称为TAE(经肝动脉栓塞术)或TACE(经肝动脉化疗栓塞术)。肝脏是一个血管化良好的器官，并因此，其他血管可以维持向其余健康组织的充足的血液供应。常用的栓塞剂包括碘化油(Lipiodol)和栓塞珠，例如DC/DCLumi珠，LifePearlMicrospheres，其然后可以装载药物，例如阿霉素、iritonetacan或γ发射剂，例如Ytrrium。这可能是将该技术转化至其他肿瘤的限制因素，因为需要一个血管化良好的器官来确保健康组织不受损害。另一种局部药物递送系统是Gliadel晶片，它是用于将化疗药物卡莫司汀(carmustine)递送到胶质母细胞瘤患者的切除部位的晶片。虽然这些方法均专注于化疗药物的局部药物递送，但制剂类型在所有情况下都与所提出的本专利技术明显不同。然而，近年来，热响应性水凝胶药物递送系统已引起了人们极大的兴趣，且出版物数量不断增加。这些出版物中有许多是关于泊洛沙姆(poloxamer)与壳聚糖和/或环糊精和/或化疗药物的组合。(Choetal.,2011)描述了一种用于递送盐酸非索非那定(fexofenadineHCl)的泊洛沙姆407/HP-β-CD/壳聚糖制剂。然而，该制剂在最终成分(不含京尼平(genipin))、其总体组成和制造方法上有所不同。(Fatimietal.,2012)探究了使用温敏性水凝胶与显像剂联合作为血管内栓塞剂的潜力，但是所使用的温敏性水凝胶系统是基于壳聚糖/βGP。Jordan等人描述了一种热响应性水凝胶用于作为可注射瘤内递送平台的潜在应用，包括泊洛沙姆P407、壳聚糖、Hβ-CD和京尼平。该聚合物溶液需要在37℃下固化24小时，以启动延缓凝胶溶解所需要的京尼平的交联作用。在固化24h后，聚合物溶液在约25℃呈现溶胶-凝胶转变。25℃的溶胶-凝胶转换温度存在问题，因为在较温暖的环境下，它可能会导致在配制之后但在递送之前发生凝胶化，而且在临床递送过程中容易过快和过早地凝胶化。此外，在添加化疗剂(顺铂(cisplatin))之后，水凝胶失去了临床相关的热响应性。虽然水凝胶的存储问题可以通过提供冻干形式的聚合物溶液，并在用于手术前重新水合来克服，但在用于手术前重新水合以及需要在使用前必须固化重新水合的聚合物溶液24小时以激活交联在临床情况下是不实用的。本专利技术的目的是克服至少一个上述提到的问题。
技术实现思路
申请人已经发现Jordan等人的水凝胶通过降低京尼平的水平典型地至小于0.2％(w/w)从而得到改善。特别地，这种改变提供了具有可临床转化的溶胶-凝胶转变温度的水凝胶(例如28-30℃——参见水凝胶GF3和GF5相比于水凝胶GF1、GF2和GF4表1)，使水凝胶更适合于在临床环境中的存储和可注射性，并提供了不需要固化期但也保留了热响应性的水凝胶(图2和表1)。这使得水凝胶对于临床环境是理想的，其中聚合物溶液可以以冻干的形式提供，并在医院环境中重新水合，无需24小时的固化期即可立即使用。此外，体内瘤内研究已出人意料地显示，根据本专利技术的水凝胶在注射部位保留14天(图14)，引起肿瘤体积增加的显著减少(图15)，且不会导致小鼠中急性部位外毒性，持续14天(图16)。此外，化疗剂可以任选地地添加到本专利技术的水凝胶中，同时保持临床相关的热响应性(图17和18)。在一种实施方式中，泊洛沙姆的水平降低到低于20％(w/w)，例如17％。这导致储存模量G'增加到超过10,000Pa，这在体内提供了更鲁棒的凝胶，导致凝胶在肿瘤中的持久性增强(表1，图14)，且转而减少了肿瘤体积增长(图15)。根据本专利技术的第一方面，提供了水凝胶，其包括：热响应性基础水凝胶(即泊洛沙姆聚合物)，水凝胶增强剂(即壳聚糖)，任选地包结络合剂(即：β-环糊精，诸如2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD))，京尼平，和水基。在一种实施方式中，水凝胶包括：15-25％热响应性基础水凝胶(即泊洛沙姆聚合物)，水凝胶增强剂(即壳聚糖)，任选地包结络合剂(即：β-环糊精，诸如2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD))，0.05至0.25％京尼平，和水基。在一种实施方式中，水凝胶是可在室温下注射的，并包括：15-18％热响应性基础水凝胶(即泊洛沙姆聚合物)，水凝胶增强剂(即壳聚糖)，包结络合剂(即：β-环糊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种热响应性水凝胶，包含：/n15-25％的泊洛沙姆聚合物(w/w)，选自任选地与泊洛沙姆P188组合的泊洛沙姆P407；/n0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；/n0.05-0.20％的京尼平(w/w)；/n5-20％的包结络合剂(w/w)；和/n水基/n其中，所述热响应性水凝胶是未固化的。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171107 EP 17200449.11.一种热响应性水凝胶，包含：
15-25％的泊洛沙姆聚合物(w/w)，选自任选地与泊洛沙姆P188组合的泊洛沙姆P407；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.20％的京尼平(w/w)；
5-20％的包结络合剂(w/w)；和
水基
其中，所述热响应性水凝胶是未固化的。


2.根据权利要求1所述的热响应性水凝胶，其中，所述包结络合剂为β-环糊精。


3.根据权利要求1或2所述的热响应性水凝胶，包含15-18％的泊洛沙姆聚合物(w/w)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包含0.05-0.15％的京尼平(w/w)。


5.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包括化疗剂或化疗剂的组合。


6.根据权利要求5所述的热响应性水凝胶，其中，所述化疗剂选自顺铂、紫杉醇、吉西他滨、顺铂和紫杉醇的组合或者吉西他滨和紫杉醇的组合。


7.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包括造影剂。


8.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，为冻干形式。


9.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，包括约0.1％的京尼平(w/w)。


10.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，且包含：
15-25％的热响应性基础水凝胶(w/w)；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
5-20％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
化疗剂；和
水基。


11.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，且包含：
15-18％的热响应性基础水凝胶(w/w)；
0.1-1.0％的壳聚糖(w/w)；
0.05-0.15％的京尼平(w/w)；
5-20％的2-羟丙基β-环糊精(w/w)；
化疗剂；和
水基。


12.根据前述权利要求中任一项所述的热响应性水凝胶，且包含：
15-18％的热响应性基础水凝...

【专利技术属性】
技术研发人员：海伦娜·凯莉，加里·达菲，塞奥娜·罗西，康恩·黑斯廷斯，
申请(专利权)人：爱尔兰皇家外科医学院，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE