一种载氧微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种载氧微球，包括载体基质、放射性核素和产氧材料，载体基质包裹产氧材料，放射性核素由载体基质包裹或与载体基质表面螯合。本发明专利技术还公开了载氧微球的制备方法以及载氧微球在制备治疗肿瘤放射栓塞的药物中的应用。本发明专利技术的载氧微球具备自身供给氧气的能力，从而缓解或消除肿瘤放射栓塞治疗过程中栓塞效应造成肿瘤区域缺氧情况，最终提高治疗效果及减少由于缺氧造成的不良反应。

【技术实现步骤摘要】
一种载氧微球及其制备方法和应用
本专利技术涉及肿瘤治疗
，尤其是一种载氧微球及其制备方法和应用。
技术介绍
正常肝脏的血液供给为75％来自门静脉和25％来自肝动脉。而肝细胞癌(HCC)的血液供给几乎完全来自肝动脉。利用这一独特的血液供给方式，放射性核素标记的微球从而可以选择性在向肝癌组织供血的肝动脉滞留，其所携带的核素释放放射性射线引起周围肿瘤细胞的死亡，而对距离微球较远的正常肝细胞几乎没有损害。目前有两种放射微球已被投入临床使用，分别是由加拿大NORDION开发的和澳大利亚的SirtexMedical开发的两种微球的物理性质和生产方式不同，但是它们都是利用放射性核素钇-90释放的β射线发挥治疗作用。是一种含有非放射性钇-89的玻璃微球，使用前通过中子活化使玻璃微球中的钇-89活化为放射性的钇-90，其具体的生产过程被披露在专利US4,789,5011和US5,011,6772。使用离子交换树脂微球吸附活化的钇-90离子，并以其磷酸盐形式固化在吸附位点(US20070253898A1和US20100215571A1)。在放射治疗中，放射线对DNA链的永久破坏需要氧气参与，放射微球需要控制大小在直径20-40μm之间从而避免产生明显的缺血现象及栓塞效应，但是其粒径同时要足够大以至于不能通过毛细血管网进入静脉循环。尽管通过对栓塞微球大小进行精细的设计，预期放射微球造成栓塞效应不显著，但是一些研究报道了病人进行肿瘤放射栓塞治疗后，栓塞效应相关的血管内皮生长因子(VEGF)迅速增加并且治疗结果较差3-4。微球的栓塞效应会引起肝癌组织的局部缺氧，从而使肝癌细胞的放射抗性增加。为杀死肿瘤细胞，放射剂量不得不提高而增加放射微球的注射量。此外，由于放射栓塞治疗的栓塞效应诱导机体系统性释放血管生成因子，该血管生成因子会促进未治疗的病变生长或肝外(微)转移，并可能影响患者的存活率。为了抑制栓塞效应引起的血管生成反应和提高治疗效果，一些研究尝试在钇-90放疗栓塞治疗的过程中联用索拉非尼(Sorafenib)4-5。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，其靶向涉及血管生成和肝癌细胞增殖的多个因子，包括VEGF受体、PDGF和RAF-1等，被用来抑制栓塞效应引起的血管生成反应和提高治疗效果。传统放射栓塞微球如和只具有放射核素及其相应载体基质。微球由于设计的物理大小会停留在肿瘤部位的毛细血管从而靶向聚集在肿瘤部位，但是其造成的栓塞效应会造成肿瘤组织局部缺氧，肿瘤细胞的放射抗性因而增加。为杀死肿瘤细胞，不得不提高放射剂量。此外，栓塞效应会诱导机体系统性释放血管生成因子。该因子会促进未治疗的病变生长和/或肝外(微)转移。本专利技术主要解决传统放射栓塞治疗过程中的肿瘤区域局部缺氧所造成的疗效不佳及不良反应的问题。
技术实现思路
基于上述问题，本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种用于肿瘤放射栓塞治疗的载氧微球，其具备自身供给氧气的能力，从而缓解或消除肿瘤放射栓塞治疗过程中栓塞效应造成肿瘤区域缺氧情况，最终提高治疗效果及减少由于缺氧造成的不良反应。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案包括以下几个方面：在第一个方面，本专利技术提供了一种载氧微球，所述载氧微球包括载体基质、放射性核素和产氧材料，所述载体基质包裹所述产氧材料，所述放射性核素由所述载体基质包裹或与所述载体基质表面螯合。优选地，载体基质具有中空的腔体，腔体内填充有产氧材料或/和放射性核素。其中，产氧材料用来减缓或消除放射栓塞治疗过程中栓塞效应引起的肿瘤区域局部缺氧情况，提高肿瘤细胞对射线的敏感性，从而提高放疗效果。优选地，所述载氧微球中载体基质的含量为9～90wt％，放射性核素的含量为5～90wt％，产氧材料的含量为1～80wt％。更优选地，所述载氧微球中载体基质为聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA，分子量：～20,000),其含量为20wt％左右，放射性核素为177Lu、166Ho或90Y的一种，其含量为55wt％，产氧材料为过氧化钙，所占微球得质量比为25wt％左右。尤其是，载氧微球中载体基质(为PLGA)的含量为20wt％，放射性核素含量为55wt％，产氧材料(为过氧化钙)含量为25wt％时，用于治疗肿瘤放射栓塞时，疗效最佳。在一个实施方案中，载氧微球中载体基质的含量为16wt％，放射性核素含量为55wt％，过氧化钙含量为29wt％。在一个实施方案中，载氧微球中载体基质的含量为23wt％，放射性核素含量为55wt％，过氧化钙含量为22wt％。在一个实施方案中，载氧微球中载体基质的含量为25.7wt％，放射性核素含量为55wt％，过氧化钙含量为19.3wt％。优选地，所述载体基质为高分子聚合物和/或蛋白质；更优选地，载体基质是生物可降解的聚合物，所述聚合物优选脂肪族聚内酯、内酯间的二元或三元无规或嵌段共聚物、内酯与聚醚间的二元或三元无规或嵌段共聚物；蛋白质优选人血清蛋白或明胶。优选地，所述产氧材料为氧气、无机过氧化物和含有过氧键的有机高分子材料中的至少一种。更优选地，无机过氧化物包括但不限于过碳酸钠(SPC)、过氧化钙(CaO2)、过氧化镁(MgO2)及过氧化氢(H2O2)等。优选地，所述放射性核素为：1)放射性元素90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中至少一种；2)所述放射性元素的无机盐；3)所述放射性元素的金属氧化物；或4)所述放射性元素的有机配位物。优选地，所述产氧材料为氧气与含氟气体的混合气体，所述含氟气体占混合气体的体积比为0.5～50％。或者，产氧材料优选具有吸附氧气能力且沸点中等(60-160℃)的全氟化碳，如全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛烷、全氟壬烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟-15-冠-5-醚等。优选地，所述含氟气体为六氟化硫、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷和全氟己烷中至少一种。在第二个方面，本专利技术提供上述载氧微球的制备方法，其采用乳液溶剂蒸发法、化学交联或者加热蛋白变性法制得所述载氧微球。在第三个方面，本专利技术提供所述载氧微球在制备治疗肿瘤放射栓塞的药物中的应用。在第四个方面，本专利技术提供了一种治疗肿瘤放射栓塞的药物，其中含有上述的载氧微球。综上所述，本专利技术的有益效果为：本专利技术首次提供了一种用于肿瘤放射栓塞治疗的载氧微球及其制备方法，相比现有的放射栓塞微球如和只具有放射核素及其相应载体基质，本专利技术的新型栓塞微球具备自身供给氧气的能力，从而缓解或消除肿瘤放射栓塞治疗过程中栓塞效应造成肿瘤区域缺氧情况，最终提高治疗效果及减少由于缺氧造成的不良反应。附图说明图1是不同的产氧材料的包埋方式示意图，其中(A)氧气被填充在微球的中空空腔；(B)全氟化油被包裹在载体基质中间形成核壳结构的微球；(C)过氧化物纳米颗粒被包埋在载体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种载氧微球，其特征在于，所述载氧微球包括载体基质、放射性核素和产氧材料，所述载体基质包裹所述产氧材料，所述放射性核素由所述载体基质包裹或与所述载体基质表面螯合。/n

【技术特征摘要】
1.一种载氧微球，其特征在于，所述载氧微球包括载体基质、放射性核素和产氧材料，所述载体基质包裹所述产氧材料，所述放射性核素由所述载体基质包裹或与所述载体基质表面螯合。


2.根据权利要求1所述的载氧微球，其特征在于，所述载氧微球中载体基质的含量为9～90wt％，放射性核素的含量为5～90wt％，产氧材料的含量为1～80wt％。


3.根据权利要求1所述的载氧微球，其特征在于，所述载体基质为高分子聚合物和/或蛋白质。


4.根据权利要求1所述的载氧微球，其特征在于，所述产氧材料为氧气、无机过氧化物和含有过氧键的有机高分子材料中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的载氧微球，其特征在于，所述放射性核素为：
1)放射性元素90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭盛，张福君，
申请(专利权)人：彭盛，张福君，
类型：发明
国别省市：广东;44