一种载氧聚合物微泡及其制备方法技术

本发明专利技术的载氧聚合物微泡包含稳定剂、外壳材料、填充气体和冻干保护剂，其中，稳定剂为人血清白蛋白或合成磷脂，外壳材料为脂肪族聚内酯或内酯间的二元或三元无规则或嵌段共聚物、内酯与聚醚间的二元或三元无规则或嵌段共聚物中的至少一种，填充气体为氧气或氧气与含氟气体的混合气。本发明专利技术的载氧聚合物微泡以可生物降解聚合物作为外壳材料，能用于放疗增敏，该研究国内外尚无相关报道。本发明专利技术开发了人血清白蛋白或脂质表面包被聚合物双层携氧微泡的制备技术，相比单层磷脂分子作为外壳材料，具有更高机械强度，能提供更强的气体溶解屏障，能避免微泡包裹的氧气过早地释放到血流中。

【技术实现步骤摘要】
一种载氧聚合物微泡及其制备方法
本专利技术涉及一种载氧聚合物微泡及其制备方法，属于医药

技术介绍
放疗(放射治疗，radiotherapy)是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。70％的恶性肿瘤患者在治疗过程中需要用放射治疗，40％的恶性肿瘤可以用放疗根治。放疗的基本原理是利用放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类X射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等对水分子的电离作用，产生自由基；自由基与生物大分子相互作用，再作用于DNA链并造成DNA链断裂。上述破坏DNA链的过程需要氧气参与。但是绝大部分实体瘤内部呈乏氧状态，该情况使肿瘤细胞易产生放射性抵抗，为杀死肿瘤细胞不得不提高放射剂量。但大剂量放射线会对肿瘤周围血供正常的组织造成较大损伤，引起相关脏器功能异常甚至衰竭，严重降低患者生活质量，减少生存期。为了降低乏氧区肿瘤细胞的放射抗性，临床试验上曾尝试在放疗过程中引入增敏剂，通常是一些高亲电子试剂(如肖基咪唑或硝基苯衍生物)。但该类增敏剂在增加射线对肿瘤细胞杀伤力的同时，也增加了对正常细胞不可估量的毒副作用。为了减少副作用，国内学者尝试了多种方法来直接提高肿瘤乏氧区的氧气浓度以降低肿瘤细胞的放射抗性。比如，在放射治疗时使患者吸纯氧或在高压氧仓中进行放疗、以及在放疗时通过氧气载体(如：改良的血红蛋白，全氟化碳纳米乳剂和脂质携氧微泡等)向肿瘤乏氧区提供氧气。其中，利用全氟化碳的优异氧亲和力(即氧气在全氟化碳中的溶解度>40％v/v)，氧气饱和的全氟化碳纳米乳剂可以利用肿瘤的高渗透长滞留效应在实体肿瘤聚集，提高肿瘤乏氧区的氧气浓度。但是，全氟化碳液滴仍有一些安全问题未通过临床试验，此外，全氟化碳沸点较低、不太稳定。另外，磷脂微泡作为超声造影剂在临床上已经大量应用，批准上市的商品包括SonoVue、Optison和Definity。填充气为全氟丙烷或六氟化硫的磷脂微泡作为超声造影剂在临床上大量应用，充分证明了磷脂微泡的安全性。磷脂携氧微泡的结构及组分除了填充气为氧气之外，其他和用作超声造影剂的磷脂微泡(填充气为全氟丙烷或六氟化硫)类似。磷脂携氧微泡被用于传送氧气到人体缺氧组织还处于起步阶段，一般是利用载氧微泡在因呼吸道堵塞或者肺部受伤引起的缺氧和低氧血症时向血液里供给氧气。如专利CN103212094A公开了一种氟氧微泡用来将氧气释放在缺氧脑组织，以实现直接、定点且高效供氧、满足神经细胞的需氧要求。与其他氧气输送系统相比，磷脂携氧微泡在氧气输送效率及安全性具有较大优势。但是，在放疗增敏应用方面，由于氧气在水中扩散系数较高，磷脂携氧微泡的稳定性较差，易在未抵达肿瘤部位前过早将氧气释放到血液中。所以，磷脂携氧微泡稳定性差，用作放疗增敏剂的效率不高。化学增敏剂因其无差别的增加了射线对肿瘤细胞和正常细胞的杀伤力而毒副作用大。通过携氧载体提高肿瘤乏氧区的氧气分压来降低肿瘤的放射抗性是比较安全的方式，但是现有携氧载体(比如，全氟化碳液滴、磷脂携氧微泡等)仍然面临一些列问题，比如：稳定性差、不易储存等。因此，研发一种易储存、稳定性好、安全有效的携氧载体用做放疗的增敏剂具有良好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种载氧聚合物微泡及其制备方法，该载氧聚合物微泡易储存、稳定性好、安全有效，可用作放疗的增敏剂。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种载氧聚合物微泡，所述载氧聚合物微泡包含稳定剂、外壳材料、填充气体、油相溶剂和冻干保护剂，其中，所述稳定剂为人血清白蛋白或合成磷脂，所述外壳材料为脂肪族聚内酯或内酯间的二元或三元无规则或嵌段共聚物、内酯与聚醚间的二元或三元无规则或嵌段共聚物中的至少一种，所述填充气体为氧气或氧气与含氟气体的混合气。通过本专利技术的载氧聚合物微泡向肿瘤乏氧区输送氧气，能提高肿瘤细胞对放射的敏感性，从而提高放疗效果。本专利技术的载氧聚合物微泡能应用于外照射增敏，包括立体定向放射治疗(SRT)、立体定向放射外科(SRS)和质子治疗等。立体定向放射治疗(SRT)包括三维适形放疗(3DCRT)、三维适形调强放疗(IMRT)等，立体定向放射外科(SRS)包括X刀(X-knife)、伽玛刀(Y刀)和射波刀(CyberKnife)，X刀、伽玛刀和射波刀等设备。本专利技术的载氧聚合物微泡能应用于125I等放射性粒子内照射增敏。靶向分子如叶酸、cRGD多肽(cyclicArg-Gly-Asp，cRGD)等可通过磷脂聚乙二醇衍生物官能团连接到本专利技术的载氧聚合物微泡表面。作为本专利技术所述载氧聚合物微泡的优选实施方式，所述合成磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰基卵磷脂、1，2-二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二花生酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酸、二棕榈酰基磷脂酸、二肉豆蔻酰基磷脂酸、二月桂酰基磷脂酸、1，2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸钠盐、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二-叶酸，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-环肽、聚氧丙烯醚嵌段共聚物、棕榈酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯中的至少一种。优选地，所述合成磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱。本专利技术载氧聚合物微泡的制备过程中，稳定剂一般被配置成水溶液，其浓度范围为0.5～10％w/v。将稳定剂配制为水溶液时，可能需要辅助溶剂帮助稳定剂在水种的溶解，常见的溶解辅助溶剂包括丙二醇、甘油等。作为本专利技术所述载氧聚合物微泡的优选实施方式，所述外壳材料为聚丙交酯、聚己内酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚共聚物中的至少一种。优选地，所述外壳材料的分子量为5000～500000，以5000～80000为更佳；优选地，所述外壳材料为聚己内酯或聚丙交酯-乙交酯共聚物。本专利技术载氧聚合物微泡的制备过程中，外壳材料一般溶解在有机溶剂(如二氯甲烷，氯仿、甲苯、苯等)里使用，其浓度范围为1～20％w/v。作为本专利技术所述载氧聚合物微泡的优选实施方式，所述含氟气体为六氟化硫、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟己烷中的至少一种；所述氧气与含氟气体的混合气中，氧气所占的最终体积分数不低于50％。优选地，填充气体为氧气。作为本专利技术所述载氧聚合物微泡的优选实施方式，所述油相溶剂为戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、全氟戊烷，全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛烷、全氟壬烷、全氟辛烷、全氟溴辛烷、全氟-15-冠-5-醚中的至少一种。所述油相溶剂为与水不互溶且不溶解外壳材料的中等沸点的(60～160℃)有机溶剂。优选地，所述油相溶剂为全氟庚烷或癸烷。本专利技术载氧聚合物微泡的制备过程中，油相溶剂和外壳材料一起溶解在有机溶剂中使用，其浓度范围为1～50％v/v。作为本专利技术所述载氧聚合物微泡的优选实施方式，所述冻干保护剂为葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、海本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种载氧聚合物微泡，其特征在于，所述载氧聚合物微泡包含稳定剂、外壳材料、填充气体、油相溶剂和冻干保护剂，其中，所述稳定剂为人血清白蛋白或合成磷脂，所述外壳材料为脂肪族聚内酯或内酯间的二元或三元无规则或嵌段共聚物、内酯与聚醚间的二元或三元无规则或嵌段共聚物中的至少一种，所述填充气体为氧气或氧气与含氟气体的混合气。

【技术特征摘要】
1.一种载氧聚合物微泡，其特征在于，所述载氧聚合物微泡包含稳定剂、外壳材料、填充气体、油相溶剂和冻干保护剂，其中，所述稳定剂为人血清白蛋白或合成磷脂，所述外壳材料为脂肪族聚内酯或内酯间的二元或三元无规则或嵌段共聚物、内酯与聚醚间的二元或三元无规则或嵌段共聚物中的至少一种，所述填充气体为氧气或氧气与含氟气体的混合气。2.如权利要求1所述的载氧聚合物微泡，其特征在于，所述合成磷脂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二月桂酰基卵磷脂、1，2-二油酰基磷脂酰胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二花生酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酸、二棕榈酰基磷脂酸、二肉豆蔻酰基磷脂酸、二月桂酰基磷脂酸、1，2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酸钠盐、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二-叶酸，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-环肽、聚氧丙烯醚嵌段共聚物、棕榈酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯中的至少一种。3.如权利要求1所述的载氧聚合物微泡，其特征在于，所述外壳材料为聚丙交酯、聚己内酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚共聚物中的至少一种。4.如权利要求1所述的载氧聚合物微泡，其特征在于，所述含氟气体为六氟化硫、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭盛，张福君，
申请(专利权)人：彭盛，张福君，
类型：发明
国别省市：广东,44