左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，本发明专利技术公开了一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的分子式如(1)所示：

【技术实现步骤摘要】
左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法
本专利技术涉及药物制备
，具体涉及一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法。
技术介绍
本专利技术对于
技术介绍
的描述属于与本专利技术相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本专利技术的
技术实现思路
，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本专利技术在首次提出申请的申请日的现有技术。左旋盐酸去甲基苯环壬酯为(R)-α-环戊基-α–苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环-(3.3.1)壬]酯盐酸盐的通用名，其结构如下所示：左旋去甲基苯环壬酯为左旋苯环壬酯的代谢产物，研究发现，左旋盐酸去甲基苯环壬酯对胆碱能M1，M2，M3，M4及M5五个受体亚型的Ki值分别为18.87，4.85，7.49，0.75和4.13nM，表现出对M4受体亲和力最强，是结构全新的选择性M4受体拮抗剂。M4受体是脑内纹状体主要分布的M受体亚型，约占其M受体总表达量的45％，其次是M1受体(30％)。左旋去甲基苯环壬酯因其对M4受体亲和力最强，对M1受体的亲和力最弱，M1/M4间的亲和力相差为25倍。且具有对M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的分子式如(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的分子式如(1)所示：



所述的方法包括如下步骤：
(1)制备(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯：以(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸为原料，甲醇为溶剂，浓硫酸为催化剂，合成制备(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯；
(2)制备中间体，所述的中间体为N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇：苄胺与多聚甲醛反应得到N-苄基-二甲氧基甲基胺、将N-苄基-二甲氧基甲基胺与环己酮反应得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮，将所述的N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮经催化氢化得到关键中间体N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇；
(3)(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9α-醇进行酯交换反应得到(R)-α-环戊基-α–苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环-(3.3.1)壬]酯，将所述的(R)-α-环戊基-α–苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环-(3.3.1)壬]酯经催化氢化脱除N上的苄基，得左旋去甲基苯环壬酯粗产品，再经成盐，重结晶后得到所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯。


2.根据权利要求1所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的甲醇为无水甲醇，(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与甲醇溶剂的比例为1000g：5-100L；甲醇溶剂与浓硫酸的比例为1L甲醇：0.1-20mL浓硫酸，加热回流反应，反应时间为4-48小时；反应完成后减压蒸馏除溶剂，加有机溶剂萃取产物，所述的有机溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，异丙醇，氯仿，甲苯，二甲苯，正己烷。


3.根据权利要求1所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中苄胺与多聚甲醛反应得到N-苄基-二甲氧基甲基胺包括如下步骤：苄胺、甲醇、碱、多聚甲醛按照比例为：1000g苄胺：0.5-100L甲醇：100-10000g碱：200-3000g多聚甲醛；室温搅拌反应，反应时间为12-72小时；反应完成后滤除固体，减压蒸馏除溶剂，减压蒸馏得到N-苄基-二甲氧基甲基胺；所述的碱包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾。


4.根据权利要求1所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将N-苄基-二甲氧基甲基胺与环己酮反应得到N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮包括如下步骤：
在溶剂中，依次加入N-苄基-二甲氧基甲基胺、环己酮，降温，在反应液温度低于10℃滴入三甲基氯硅烷，在N2保护下剧烈搅拌反应8-72小时；浓缩除去溶剂，加水、盐酸，加热回流，降温，用碱调节PH值至8-12，有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，加无水硫酸钠干燥,过滤，烝除溶剂，得白色固体即为N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮；所述的N-苄基-二甲氧基甲基胺、溶剂、环己酮、三甲基氯硅烷和盐酸的比例为：1000gN-苄基-二甲氧基甲基胺:1-100L溶剂:0.2-2L环己酮:0.2-4L三甲基氯硅烷:1-10L盐酸；所述的溶剂包括：乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，乙醚；所述的碱包括氨水，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾；所述的有机溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，二甲苯，正己烷。


5.根据权利要求4所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，N-苄基-二甲氧基甲基胺与乙腈、环己酮、三甲基氯硅烷、盐酸比例为1000gN-苄基-二甲氧基甲基胺:3-10L乙腈:0.5-1.0L环己酮:0.8-1L三甲基氯硅烷:1-2L盐酸。


6.根据权利要求1所述的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽韫，史卫国，程京超，于子兴，任凤霞，王永安，周琥，
申请(专利权)人：北京中元恒康生物科技有限公司，中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11