药物组合物制造技术

本公开内容涉及一种基于聚丙烯腈(PANi)的药物组合物，其提供用于治疗脊髓创伤和/或脊髓损伤的多孔植入物。本公开内容特别涉及一种药物组合物，其包含聚丙烯腈(PANi)和/或弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)，以形成PANi‑E和/或PANi‑C和/或PANi‑E‑C聚合物网络。具体地说，本公开内容涉及一种药物组合物，其包含聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)，该聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)一起形成聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)、胶原蛋白(C)聚合物网络(PANi‑E‑C)，其中聚丙烯腈(PANi)可以交联以形成交联的互穿的聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)聚合物网络(xpi‑PANi‑E‑C)，并且其中弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的二级蛋白质结构重新定向。本公开内容扩展到药物组合物在治疗脊髓创伤和/或脊髓损伤中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物
本公开内容涉及一种药物组合物，通常是用于治疗人或动物身体内的脊髓创伤和/或脊髓损伤的药物组合物，及其制备方法。具体地说，本公开内容涉及一种基于聚丙烯腈(PANi)的药物组合物，其提供用于治疗脊髓创伤和/或脊髓损伤的多孔植入物。进一步具体地说，本公开内容涉及一种药物组合物，其包含聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)，该聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)一起形成聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)、胶原蛋白(C)聚合物网络(PANi-E-C)，其中聚丙烯腈(PANi)可以交联，以形成交联的互穿的聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)聚合物网络(xpi-PANi-E-C)，并且其中弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的二级蛋白质结构重新定向。本专利技术扩展到药物组合物在治疗脊髓创伤和/或脊髓损伤中的用途，并且进一步扩展到治疗脊髓创伤和/或脊髓损伤的方法。
技术介绍
脊髓损伤(SCI)以及特别是创伤性脊髓损伤(TSCI)通常对人或动物是毁灭性的，导致瘫痪或部分瘫痪。SCI和TSCI提供了许多复杂的干预挑战，包括例如，广泛的炎症、轴突束缚、疤痕形成、神经元退化和功能丧失，这些都需要在甚至可实现边缘神经元恢复之前解决。据说，在人群中每百万人中有223至755之间的人患有SCI和/或TSCI的后遗症，每年每百万人中约有10.4至83人患有SCI和/或TSCI。进一步值得注意的是，患有SCI/TSCI的普通人的寿命几乎与未患有SCI/TSCI的人一样长。因此，迫切需要改善患有SCI/TSCI的人的治疗和/或修复和/或恢复结果。脊髓损伤触发并涉及若干生物分子和生化事件，包括例如巨噬细胞、小神经胶质细胞突起、少突胶质细胞前体和星形胶质细胞向损伤部位的迁移。此类分子渗透到脊髓病变部位，进而产生生物分子，诸如髓鞘相关糖蛋白和硫酸软骨素蛋白聚糖。这些是促进病变部位处疤痕组织形成的抑制性分子，并且通常包括星状胶质细胞结构。疤痕组织标志着随后的病变轴突再生失败。目前，即使在SCI/TSCI几个小时后应用，可用的神经治疗策略仍然不足够。为了有效地再生神经元组织，受损的轴突必须超过囊性腔，以修复长期受损的脊髓，从而恢复神经功能，从而需要重新整合损伤间隙。SCI的修复需要弥合损伤间隙。已有研究致力于采用生物材料作为神经导管以允许定向的轴突生长，然而，在提供有效的修复手段方面几乎没有成功。可促进神经修复的药物组合物和/或植入物将需要提供化学和/或物理提示，以便允许神经元、神经元组织和/或轴突在所述药物组合物和/或植入物的人工环境内再生和/或增殖。在提供用于治疗脊髓损伤的有效药物组合物和/或植入物方面的一些挑战包括，例如：(i)产生生物相容性且伴随可生物降解的组合物，该组合物使炎症减少到最低并限制神经元死亡；(ii)提供一种组合物，该组合物通过限制手术干预的数量来符合患者要求；(iii)提供一种组合物，该组合物限制对周围健康组织的手术干预的量；(iv)提供一种组合物，该组合物将在手术期间保护血-脊屏障；(v)提供一种组合物，该组合物促进胶质疤痕组织形成的减少；(vi)提供具有物理化学性质的组合物，该组合物将促进神经元生长和/或修复的粘附和/或增殖位点，从而促进神经元突起扩展到病变部位；以及(vii)提供具有模拟人或动物脊髓的物理化学性质的组合物，以减少炎症和/或排斥并促进神经元组织的生长和修复。仍然迫切需要开发用于治疗脊髓损伤的药物组合物和/或植入物，该药物组合物和/或植入物可至少改善或部分解决上述挑战之一或现有技术中已知的其它挑战。
技术实现思路
广义地，并且根据本公开内容的第一方面，提供了一种药物组合物，其包含聚丙烯腈(PANi)和/或弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)，它们一起分别形成呈PANi-E和/或PANi-C和/或PANi-E-C形式的聚丙烯腈(PANi)和/或弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)聚合物网络。药物组合物，其中聚丙烯腈(PANi)可经由交联剂而交联，使得PANi-E和/或PANi-C和/或PANi-E-C可形成交联的、多孔、半互穿的(或互穿的)聚合物网络(xpi)，其中交联的聚丙烯腈(PANi)与弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)缔合和/或键合和/或连接，从而促进蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的二级结构的重新定向。聚丙烯腈(PANi)和/或弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)之间的缔合和/或键形成和/或连接可经由共价和/或非共价和/或非键合相互作用。共价相互作用可包括例如：σ键和/或π键。非共价相互作用可包括例如：离子的、离子-偶极、氢键、偶极-偶极、范德华、偶极-诱导的偶极、伦敦分散、π-π相互作用、π-堆积、阳离子-π相互作用和阴离子-π相互作用。非键合相互作用可能源于蛋白质弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)附近的PANi分子经历的拉伸、弯曲和扭转应变，反之亦然。申请人出乎意料且令人惊讶地发现，在PANi-E内的蛋白质弹性蛋白(E)的二级结构的重新定向导致蛋白质弹性蛋白(E)的浓度依赖性二级结构使得无规卷曲的浓度>β-片层>α-螺旋>β-转角。在整个本说明书中，符号“＞”表示术语“大于”。申请人出乎意料且令人惊讶地发现，在PANi-C内的蛋白质胶原蛋白(C)的二级结构的重新定向导致蛋白质胶原蛋白(C)的浓度依赖性二级结构使得α-螺旋的浓度>无规卷曲>β-转角>β-片层。申请人出乎意料且令人惊讶地发现，在PANi-E-C内的蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的二级结构的重新定向导致蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的浓度依赖性二级结构使得无规卷曲的浓度>α-螺旋>β-片层>β-转角。在重新定向之前，单独的弹性蛋白(E)的浓度依赖性二级结构使得β-片层的浓度>无规卷曲>α-螺旋>β-转角。在重新定向之前，单独的胶原蛋白(C)的浓度依赖性二级结构使得β-片层的浓度>α-螺旋>无规卷曲>β-转角。弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)的重新定向提供了蛋白质弹性蛋白(E)和/或胶原蛋白(C)的重新定向的二级结构以接近或处于其自然存在于人或动物的细胞外基质(ECM)中的天然或自然形式，从而提供了模拟脊髓的性质(即，模拟人或动物的脊髓)。自组装可进一步促进重新定向。重新定向赋予药物组合物独特和/或有利的化学-物理性质，包括但不限于提供模拟人或动物脊髓组织的弹性和/或机械强度和/或变形能和/或刚度和/或硬度和/或坚固度和/或回弹性，并且在其中提供了一种模拟脊髓的药物组合物。药物组合物可具有向其赋予海绵状特性的通道和/或隧道的网络。海绵状药物组合物可为一种神经海绵。术语“神经海绵”在适当的情况下可缩写为“NS”。当在使用中将药物组合物在人或动物体的脊髓处、附近、邻近或以与所述人或动物体的脊髓相连接的方式植入人或动物体内时，通道和/或隧道为神经组织和/或轴突生长和/或修复提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)，所述聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)一起形成聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)、胶原蛋白(C)聚合物网络(PANi-E-C)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171221 ZA 2017/087331.一种药物组合物，其包含聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)，所述聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)一起形成聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)、胶原蛋白(C)聚合物网络(PANi-E-C)。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚丙烯腈(PANi)经由交联剂交联，以形成交联的、多孔的、半互穿的(或互穿的)聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)聚合物网络(xpi-PANi-E-C)，其中所述交联的聚丙烯腈(PANi)与所述弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)缔合和/或键合和/或连接，从而促进蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的二级结构的重新定向；
其中在xpi-PANi-E-C中的蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的所述二级结构的所述重新定向导致蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的浓度依赖性二级结构使得无规卷曲的浓度>α-螺旋>β-片层>β-转角；
并且其中弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)两者的重新定向提供了蛋白质弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)的所述重新定向的二级结构以接近或处于其自然存在于人或动物的细胞外基质(ECM)中的天然或自然形式，使得所述药物组合物模拟人或动物脊髓组织。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述xpi-PANi-E-C进一步包含向其赋予海绵状特性的通道和/或隧道的网络，并且其中所述通道和/或隧道包括沿其内表面突起，
使得在使用中，当将所述药物组合物在人或动物体的脊髓处、附近、邻近或以与所述人或动物体的脊髓相连接的方式植入所述人或动物体内时，所述通道和/或隧道为神经组织和/或轴突生长和/或修复提供通路，并且所述突起为神经组织或神经元组织提供锚定装置，从而促进生长和/或修复。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述交联剂为亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其用于治疗脊髓损伤，所述药物组合物用于在人或动物体的脊髓处、附近、邻近或以与所述人或动物体的脊髓相连接的方式植入所述人或动物体内。


6.一种用于治疗脊髓损伤的植入物，所述植入物用于在人或动物体的脊髓处、附近、邻近或以与所述人或动物体的脊髓相连接的方式植入所述人或动物体内，所述植入物包含根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物以及载体和/或赋形剂。


7.一种生产根据权利要求3所述的药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：
(i)将弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)溶解在酸性水性介质中，以形成第一溶液；
(ii)将丙烯腈添加到所述第一溶液中并混合，以形成第二溶液，可将所述第二溶液搅拌/混合直至均匀；
(iii)将引发剂添加到所述均匀的第二溶液中，优选地所述引发剂为过硫酸铵(APS)，
其中所述引发剂引发所述丙烯腈的自由基聚合，以形成互穿的聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)聚合物网络(iPANi-E-C)；以及
(iv)添加交联剂，优选地所述交联剂为亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)，
其中所述交联剂使所述聚丙烯腈(PANi)交联，以形成交联的、多孔的、互穿的聚丙烯腈(PANi)、弹性蛋白(E)和胶原蛋白(C)聚合物网络(xpi-PANi-E-C)。

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【专利技术属性】
技术研发人员：帕拉德普·库马尔，威尼斯·皮莱，娅娅·伊斯普·库拉纳，吉里什·莫迪，
申请(专利权)人：约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学，
类型：发明
国别省市：南非;ZA