用于AST‑3424注射液的包装瓶及包装套件和方法，注射液为实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的原料药这样比例的溶剂、原料药组成的注射剂，包装瓶包括：瓶体；胶塞组件，用于塞入瓶体的瓶口中；封盖，用于设置在胶塞组件上卡合固定瓶口和胶塞组件，胶塞组件包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向瓶口的暴露面上的覆着层，在该覆着层与胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，封盖顶部形成缺口而使得胶塞露出，便于穿刺。还提供对应的用于AST‑3424注射液的包装套件及方法。满足隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST‑3424注射液的包装瓶以保证注射液与包装瓶塞之间无污染的稳定性的要求。
【技术实现步骤摘要】
用于AST-3424注射液的包装瓶及包装套件和方法
本专利技术涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物TH-2870以及PCT/US2016/062114，公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物的注射液制剂的研发，特别是专为该注射液制剂研发的专属包装瓶，属于药品包装领域。
技术介绍
我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基)氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：AST-3424的化学结构式已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,anovelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16:TheAKR1C3-ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerTherapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药，对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。在合成制备过程中发现该物质为淡黄色油状物，在储运、制剂方面存在着多种困难：由于酰胺、磷酸酯结构使得口服给药剂型的片剂和口服液剂型开发不便，然而研发团队初步试验发现常规的以水作为溶剂的注射液稳定性不够，无法满足后续多中心、多样本的长期临床试验和商业生产销售的要求。经过实验研究发现该化合物能较好的溶解在乙醇等类似溶剂体系中，因此乙醇和丙二醇等溶剂所制备的浓缩注射液制剂具有较高含量的乙醇，同时注射剂依然较之常规的水基注射液流动相弱，比较粘稠，常规使用的水基注射液的包装瓶(西林瓶或安剖瓶)的结构不能满足要求：如图8所示，典型的西林瓶(参见中国技术公开文件CN201445645U，公开日2010.05.05)包括瓶体1、胶塞2以及封盖3，有时也会在封盖设置保护盖4。由于使用的胶塞多为橡胶材质，AST-3424化合物的性质比较活泼，因此橡胶极有可能与注射液接触后，使得橡胶溶解在乙醇中，进而影响注射液的稳定性。一种可能的应对策略是在常规的胶塞2上进行覆膜，典型的覆膜后的胶塞(参见中国技术公开文件CN2612625Y，公开日2004.04.21)结构如图9所示，该覆膜胶塞包括基体5、塞体6以及覆膜7。显然通过在塞体6的表面涂覆覆膜7来隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液来保证注射液的包装稳定性是一个比较合适、经济的选择。现有的覆膜胶塞是直接通过覆膜或粘附剂将膜材料直接结合在胶塞外表面的。使用时：需要使用注射器针头刺破该覆膜，然后吸取预定体积的注射液，如此就有两次穿刺通过这个覆膜，而由于覆膜是粘附结合在胶塞外表的，穿刺过程中存在污染的风险。
技术实现思路
寻找合适的隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液的包装瓶以保证注射液与包装瓶塞之间无污染的稳定性是本专利技术的课题，而其中的胶塞覆膜结构是关键。通过调查，市面上具有的成膜材料比较多，经过前期医药用材料筛选，得出最常用、易得的几种医药用材料：聚醚砜树脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP的不同牌号的膜材进行实验。实验使用的是以下商业可购买的膜材，具体情况如下表：表1：不同材质、不同牌号的过滤膜材参数表注：FEP膜无过滤膜供应。实验中是使用对应材料的膜进行浸泡或者过滤膜进行过滤来模拟乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液的相互作用对注射液稳定性的影响。经过实验证明，实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药组成注射剂是稳定的，本实验即用该注射剂来进行实验验证。实验验证中的覆膜对照组使用的是聚四氟乙烯覆膜(通过粘附剂粘附)的胶塞。制备未经过滤的AST-3424注射液：由75ml的无水乙醇和25ml的无水丙二醇以及1g的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药溶解制备100ml的AST-3424注射液。分别通过固定在玻璃滤器支架上的不同材质、牌号的过滤膜过滤AST-3424注射液：收集通过膜过滤得到的第一个10mlAST-3424滤液作为初始滤液，收集剩余部分作为最终滤液。未过滤的AST-3424注射液用作空白对照液。四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP膜组对应的FEP-1、FEP-2、FEP-3分别是浸泡在AST-3424注射液后8小时后的溶液。覆膜对照组浸泡液，使用的是聚醚砜树脂、聚四氟乙烯覆膜、聚偏二氟乙烯通过粘附剂粘附的胶塞浸泡到上述的10ml的AST-3424中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于AST-3424注射液的包装瓶，AST-3424注射液为实质由无水乙醇和无水丙二醇以及AST-3424原料药组成的注射剂，包括：/n瓶体，用于容纳AST-3424注射液；/n胶塞组件，用于塞入所述瓶体的瓶口中；/n封盖，用于设置在所述胶塞组件上卡合固定所述瓶口和所述胶塞组件，/n其中，/n所述胶塞组件包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向所述瓶口的暴露面上的覆着层，在该覆着层与所述胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，/n所述封盖顶部形成缺口而使得所述胶塞露出，便于穿刺。/n
【技术特征摘要】
1.用于AST-3424注射液的包装瓶，AST-3424注射液为实质由无水乙醇和无水丙二醇以及AST-3424原料药组成的注射剂，包括：
瓶体，用于容纳AST-3424注射液；
胶塞组件，用于塞入所述瓶体的瓶口中；
封盖，用于设置在所述胶塞组件上卡合固定所述瓶口和所述胶塞组件，
其中，
所述胶塞组件包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向所述瓶口的暴露面上的覆着层，在该覆着层与所述胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，
所述封盖顶部形成缺口而使得所述胶塞露出，便于穿刺。
2.根据权利要求1所述的包装瓶，所述覆着层为聚偏二氟乙烯层。
3.根据权利要求1所述的包装瓶，所述覆着层为表内两层的复合层，表层为聚偏二氟乙烯，内层为聚四氟乙烯层和/或四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层。
4.根据权利要求1所述的包装瓶，所述覆着层的厚度为50-150微米。
5.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述瓶体为玻璃西林瓶。
6.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述瓶体为中性或碱性的硼硅玻璃瓶。
7.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述瓶体为不透光或透光率低的瓶体。
8.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述胶塞包括基体和连接在该基体上的塞体，所述塞体的外端面具有凹陷结构；
对应的，所述覆着层至少结合在所述塞体表面，但不与所述凹陷结构形成的内壁贴合使得所述凹陷结构与...
【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，蔡晓宏，李兵，何志成，黄文科，李瑞远，黄明安，孟繁英，李安蓉，蒋婷，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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