【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高密度共振隧穿交叉引用本申请与2017年8月18日提交的美国临时专利申请号62/547,421相关，出于所有目的，该临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
大分子测序技术已在健康科学和其他领域中得到广泛应用。目前的测序技术可以通过将大分子，如核酸或蛋白质，分解为大量相对较短的片段来操作。这些片段中的每一个都经过单独处理，以确定所述片段上出现的核苷酸或氨基酸残基的序列。可以采用统计模型来确定每个测序片段在更大的整个大分子中的位置。这些统计方法可能导致非常大量的数据，并且可以仅能生成最可能的大分子序列列表。这些方法通常昂贵、缓慢且易错。这些可能导致较差的信噪比(SNR)，需要大量的大分子来进行精确测序。因此，需要一种允许在不借助统计推断方法的情况下，对少量大分子进行廉价且快速的测序的大分子测序技术。
技术实现思路
本文提供了对一个或少量特定大分子进行大分子测序的方法和系统。所述方法和系统通常通过使含有大分子的样品在由小间隙分开的第一电极和第二电极之间流动来进行操作。在所述间隙的一侧，所述第一电极电耦合至产生具有窄能量分布的电子的电子源。在所述间隙的另一侧，所述第二电极电耦合至检测从第一电极到第二电极跨间隙流动的电流的电流传感器。当具有特定电子结构的大分子的一部分(如特定核苷酸或特定氨基酸残基)通过间隙时，电流从所述第一电极流向所述第二电极，并被电流传感器检测到。在其他时间，没有明显的电流流过间隙。因此，跨所述间隙的电流流动作为时间的函数成为大分子部分存在或不存在的数字表示及其类型的指示。通过改变电子源发射...
【技术保护点】
1.一种用于分子分析的系统，包括：/n流体通道，所述流体通道被配置为接收包括至少一个分子的样品，其中所述流体通道包括第一电极和第二电极，其中所述第一电极与所述第二电极由一间隙分开，所述间隙的尺寸允许所述样品通过所述间隙；/n电子源，所述电子源被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子，所述动能分布具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)，其中所述电子源电耦合至所述第一电极；/n电流传感器，所述电流传感器电耦合至所述第二电极并被配置为检测从所述第一电极到所述第二电极的电流；以及/n控制器，所述控制器耦合至所述电子源和所述电流传感器，其中所述控制器被配置为：/n(i)在所述样品流过所述间隙时，引导所述电子源将所述电子发射到所述第一电极和所述间隙，以及/n(ii)使用所述电流传感器检测从所述第一电极流向所述第二电极的电流，其中当所述至少一个分子通过所述间隙时，电流从所述第一电极流到所述第二电极并被所述电流传感器检测，指示所述至少一个分子的存在。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170818 US 62/547,4211.一种用于分子分析的系统，包括：
流体通道，所述流体通道被配置为接收包括至少一个分子的样品，其中所述流体通道包括第一电极和第二电极，其中所述第一电极与所述第二电极由一间隙分开，所述间隙的尺寸允许所述样品通过所述间隙；
电子源，所述电子源被配置为发射具有中心动能和动能分布的电子，所述动能分布具有不大于1电子伏特(eV)的半峰全宽(FWHM)，其中所述电子源电耦合至所述第一电极；
电流传感器，所述电流传感器电耦合至所述第二电极并被配置为检测从所述第一电极到所述第二电极的电流；以及
控制器，所述控制器耦合至所述电子源和所述电流传感器，其中所述控制器被配置为：
(i)在所述样品流过所述间隙时，引导所述电子源将所述电子发射到所述第一电极和所述间隙，以及
(ii)使用所述电流传感器检测从所述第一电极流向所述第二电极的电流，其中当所述至少一个分子通过所述间隙时，电流从所述第一电极流到所述第二电极并被所述电流传感器检测，指示所述至少一个分子的存在。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述电子源包括热电子源和/或量子隧穿滤波器结构。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括量子阱。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括第一金属薄膜、电介质薄膜和第二金属薄膜。
5.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括双量子阱。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜和第三金属薄膜。
7.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括多量子阱。
8.根据权利要求2所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括三重量子阱。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述量子隧穿滤波器结构包括第一金属薄膜、第一电介质薄膜、第二金属薄膜、第二电介质薄膜、第三金属薄膜、第三电介质薄膜，以及第四金属薄膜。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制器被配置为将所述第一电极偏置第一电势，并且将所述第二电极偏置第二电势。
11.根据权利要求10所述的系统，其中所述第一电势和所述第二电势确定所述发射的电子的所述中心动能。
12.根据权利要求4所述的系统，其中所述第一金属薄膜和第二金属薄膜包括选自铂、金、银、铜、氮化钛和硅化钴的材料，并且所述电介质薄膜包括选自氧化硅(SiOx)、氧化铝(AlxOy)、氮化硅(Si3N4)和氟化钙(CaF)的材料。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1eV的半峰全宽(FWHM)。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05eV的FWHM。
15.根据权利要求14所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01eV的FWHM。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.005eV的FWHM。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于1meV的FWHM。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.5meV的FWHM。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.1meV的FWHM。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.05meV的FWHM。
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述电子以动能分布发射，所述动能分布具有不大于0.01meV的FWHM。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有一中心能量，该中心能量对应于所述至少一个分子或所述至少一个分子的所述一部分的最高占据分子轨道(HOMO)至最低未占据分子轨道(LUMO)的跃迁能。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有一中心能量，该中心能量对应于所述样品的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能。
24.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
25.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
26.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
27.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
28.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于腺嘌呤：胸腺嘧啶的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
29.根据权利要求23所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于胞嘧啶：鸟嘌呤的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
30.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对的HOMO至LUMO的跃迁能的中心能量。
31.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于氨基酸的HUMO至LUMO跃迁能的中心能量。
32.根据权利要求22所述的系统，其中所述电子以一动能分布发射，所述动能分布具有对应于糖的HUMO至LUMO跃迁能的中心能量。
33.根据权利要求1所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少1纳米(nm)。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少2nm。
35.根据权利要求34所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少3nm。
36.根据权利要求35所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少4nm。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少5nm。
38.根据权利要求37所述的系统，其中所述流体通道的所述宽度为至少10nm。
39.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器包括：(i)电流电压转换电路，(ii)缓冲器，(iii)样品和保持电路，以及(iv)模拟-数字(ADC)转换器。
40.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为仅检测单一类型的核苷、核苷酸、核苷对或核苷酸对。
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测腺嘌呤。
42.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测胞嘧啶。
43.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测鸟嘌呤。
44.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测胸腺嘧啶。
45.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测腺嘌呤：胸腺嘧啶。
46.根据权利要求40所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测胞嘧啶：鸟嘌呤。
47.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测单一类型的甲基化核苷、甲基化核苷酸、甲基化核苷对或甲基化核苷酸对。
48.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测单一类型的氨基酸。
49.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器被配置为检测单一类型的糖。
50.根据权利要求1所述的系统，其中所述电流传感器包括多个电流子传感器。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：赛义德·瓦坦尼亚，瓦伊德·瓦坦尼亚，
申请(专利权)人：共振HRT公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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