细胞毒性剂及其偶联物、其制备方法及用途技术

一种新型细胞毒性剂(其为喜树碱衍生物)，其与靶向物的偶联物、所述细胞毒性剂和偶联物的制备方法，以及所述偶联物在预防和/或治疗与细胞活性异常相关的增殖性疾病(包括但不限于癌症疾病)中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞毒性剂及其偶联物、其制备方法及用途专利
本专利技术属于医药
具体而言，本专利技术涉及新型细胞毒性剂(其为喜树碱衍生物)，其与靶向物的偶联物、所述细胞毒性剂和偶联物的制备方法，以及所述偶联物在预防和/或治疗与细胞活性异常相关的增殖性疾病(包括但不限于癌症疾病)中的用途。专利技术背景化疗一度是癌症的标准疗法，但高杀伤力的生物活性分子会误杀正常细胞，从而引起严重的副作用。靶向抗肿瘤药物由于同时具有靶向性和抗肿瘤活性，已成为当今肿瘤研究领域的热点。20世纪以来，将生物大分子药物(例如治疗性抗体或抗体片段)用于肿瘤的靶向治疗已取得突破性进展。然而，生物大分子药物虽然靶向性强，但对实体瘤的治疗效果有限；而生物活性分子虽然对癌细胞具备高度的杀伤效力，但缺乏靶向性，常常误伤正常细胞，从而引起严重毒副作用。近年来研究发现，可将治疗性抗体与生物活性分子相连，形成抗体-药物偶联物(ADC)。ADC融合了抗体的靶向作用和生物活性分子的高活性，成为一种“生物导弹”。抗体引导ADC结合到靶细胞，随后被细胞内化，释放药物以治疗疾病。由于抗体对肿瘤细胞相关靶点本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180211 CN 2018101400739式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，



其中：
R
1在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、硝基、-NR
aR
b、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基(例如-CF
3)、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基(例如-OCF
3)和C
3-6环烷基；R
a和R
b各自独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-C
1-6亚烷基-C
3-6环烷基、-C
1-6亚烷基-(6-10元芳基)和-C
1-6亚烷基-(5-12元杂芳基)；n
1为1、2、3或4；

R
2选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、-NR
cR
d和3-7元含氮杂环基；R
c和R
d各自独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-C
1-6亚烷基-C
3-6环烷基、-C
1-6亚烷基-(6-10元芳基)、-C
1-6亚烷基-(5-12元杂芳基)、C
1-6烷基-C(＝O)-、卤代C
1-6烷基-C(＝O)-、6-10元芳基-C(＝O)-、5-12元杂芳基-C(＝O)-、6-10元芳基-C
1-6亚烷基-C(＝O)-、5-12元杂芳基-C
1-6亚烷基-C(＝O)-、C
1-6烷基-SO
2-、卤代C
1-6烷基-SO
2-、6-10元芳基-SO
2-和5-12元杂芳基-SO
2-；所述6-10元芳基和5-12元杂芳基任选地被H(氢)、D(氘)、卤素或C
1-6烷基取代；n
2为0、1、2、3或4；

R在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、硝基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基(例如-CF
3)、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷氧基(例如-OCF
3)、C
3-6环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基；n为1、2、3或4；

AA选自氨基酸基团和包含2-6个氨基酸的肽的基团；
L
1选自-(CH
2)
t1-、
(如
)、
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与AA连接，并且通过另一位置与L
2连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与AA连接，并且通过2标记的位置与L
2连接；R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧基、磺酸基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
3-6环烷基，或者R
3与R
4、R
5与R
6或R
3与R
5连同其所连接的原子/基团共同形成3-8元环；t1、t2、y
1和y
2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

L
2不存在或者为
其通过1或2标记的两个位置之一与L
1连接，并且通过另一位置与L
3连接，优选地，其通过1标记的位置与L
1连接，并且通过2标记的位置与L
3连接，Z
1选自O、S和-NH-，Z
2不存在或选自O、S和-NH-，m1和m2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

L
3不存在或者选自-NR
7-和任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：C
3-8亚环烷基、6-10元亚芳基(例如亚苯基或亚萘基)、5-12元亚杂芳基、3-8元亚杂环基、6-12元亚桥杂环基、6-12元亚螺杂环基、6-12元亚稠杂环基、-NR
8-C
3-8亚环烷基-和-C
3-8亚环烷基-NR
8-，当以上基团包含氮原子时，所述氮原子任选地是季铵化的；R
7在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、氰基、羧基、磺酸基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基和C
2-6炔基，R
8选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基和C
1-6烷氧基；

L
4不存在或者选自C
1-6亚烷基、-NR
9-C
1-6亚烷基-、-C
1-6亚烷基-NR
9-、-NR
9-和被一个或多个R
9取代的3-7元含氮亚杂环基；R
9独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、6-10元芳基(例如苯基或萘基)和5-12元杂芳基；所述C
1-6烷基或C
1-6亚烷基任选地被一个或多个H(氢)、D(氘)或卤素取代；并且

L
5选自
r为0、1、2、3、4或5。



权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，R
1在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、F、Cl、硝基、-NR
aR
b、C
1-6烷基、-CF
3、-OCH
3和-OCF
3；R
a和R
b各自独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-C
1-6亚烷基-C
3-6环烷基、-C
1-6亚烷基-(6-10元芳基)和-C
1-6亚烷基-(5-12元杂芳基)；n
1为1、2或3；

优选地，R
1在每次出现时各自独立地选自H(氢)、F、硝基、-NR
aR
b、C
1-4烷基、-CF
3、-OCH
3和-OCF
3；R
a和R
b各自独立地选自H(氢)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基；n
1为1或2；并且

更优选地，R
1在每次出现时各自独立地选自H(氢)、硝基、-NH
2、-N(CH
3)
2和-OCH
3；n
1为1或2。



权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，R
2选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基和-NR
cR
d；R
c和R
d各自独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-C
1-6亚烷基-C
3-6环烷基、-C
1-6亚烷基-(6-10元芳基)、-C
1-6亚烷基-(5-12元杂芳基)、C
1-6烷基-C(＝O)-、卤代C
1-6烷基-C(＝O)-、6-10元芳基-C(＝O)-、5-12元杂芳基-C(＝O)-、C
1-6烷基-SO
2-、卤代C
1-6烷基-SO
2-、6-10元芳基-SO
2-和5-12元杂芳基-SO
2-；所述6-10元芳基和5-12元杂芳基任选地被H(氢)、D(氘)、卤素或C
1-6烷基取代；n
2为0、1、2、3或4；

优选地，R
2选自H(氢)、C
1-6烷基和-NR
cR
d；R
c和R
d各自独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷基-C(＝O)-、卤代C
1-6烷基-C(＝O)-、6-10元芳基-C(＝O)-、5-12元杂芳基-C(＝O)-、C
1-6烷基-SO
2-、卤代C
1-6烷基-SO
2-、6-10元芳基-SO
2-和5-12元杂芳基-SO
2-；所述6-10元芳基和5-12元杂芳基任选地被H(氢)、D(氘)、卤素或C
1-6烷基取代；n
2为0、1、2或3；

更优选地，R
2选自H(氢)、C
1-6烷基和-NR
cR
d；R
c和R
d各自独立地选自H(氢)、C
1-6烷基、C
1-6烷基-C(＝O)-、卤代C
1-6烷基-C(＝O)-、6-10元芳基-C(＝O)-、C
1-6烷基-SO
2-、卤代C
1-6烷基-SO
2-和6-10元芳基-SO
2-；所述6-10元芳基任选地被H(氢)或C
1-6烷基取代；n
2为0、1、2或3；

更优选地，R
2选自H(氢)、C
1-6烷基和-NR
cR
d；R
c和R
d各自独立地选自H(氢)、C
1-6烷基、CH
3C(＝O)-、CF
3C(＝O)-、苯甲酰基、CH
3SO
2-、CF
3SO
2-和对甲苯磺酰基；n
2为1或2；并且

最优选地，R
2选自H(氢)、C
1-6烷基和-NR
cR
d；R
c和R
d各自独立地选自H(氢)、甲基、异丙基、CH
3C(＝O)-、苯甲酰基、CH
3SO
2-和对甲苯磺酰基；n
2为2。



权利要求1-3中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，R在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基(例如-CF
3)、C
1-6烷氧基和卤代C
1-6烷氧基(例如-OCF
3)；n为1、2或3；

优选地，R在每次出现时各自独立地选自H(氢)、C
1-6烷基和卤代C
1-6烷基(例如-CF
3)；n为1或2；并且

更优选地，R在每次出现时各自独立地选自H(氢)、甲基和-CF
3；n为1或2。



权利要求1-4中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，AA选自
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与-L
1-基团连接，并且通过另一位置与
连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与-L
1-基团连接，并且通过2标记的位置与
连接；

更优选地，AA选自
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与-L1-基团连接，并且通过另一位置与
连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与-L
1-基团连接，并且通过2标记的位置与
连接；并且

最优选地，AA选自
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与-L1-基团连接，并且通过另一位置与
连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与-L1-基团连接，并且通过2标记的位置与
连接。



权利要求1-5中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，L
1选自
(如
)、
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与AA连接，并且通过另一位置与L
2连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与AA连接，并且通过2标记的位置与L
2连接；R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧基、磺酸基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
3-6环烷基；y1和y2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

优选地，L
1选自
(如
)、
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与AA连接，并且通过另一位置与L
2连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与AA连接，并且通过2标记的位置与L
2连接；R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧基、磺酸基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基和氰基取代的C
1-6烷基；y1和y2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

更优选地，L
1选自
(如
)、
以上基团通过1或2标记的两个位置之一与AA连接，并且通过另一位置与L
2连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与AA连接，并且通过2标记的位置与L
2连接；R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧基、磺酸基、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基和氰基取代的C
1-6烷基；y1和y2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且

最优选地，L
1选自
其通过1或2标记的两个位置之一与AA连接，并且通过另一位置与L
2连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与AA连接，并且通过2标记的位置与L
2连接。



权利要求1-6中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，L
2不存在或者为
其通过1或2标记的两个位置之一与L
1连接，并且通过另一位置与L
3连接，优选地，其通过1标记的位置与L
1连接，并且通过2标记的位置与L
3连接，Z
1选自O和-NH-，Z
2不存在或选自O和-NH-，m1和m2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

优选地，L
2不存在或者为
其通过1或2标记的两个位置之一与L
1连接，并且通过另一位置与L
3连接，优选地，其通过1标记的位置与L
1连接，并且通过2标记的位置与L
3连接，Z
1为-NH-，Z
2不存在或为-NH-，m1和m2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且

更优选地，L
2不存在或者选自
其通过1或2标记的两个位置之一与L
1连接，并且通过另一位置与L
3连接，优选地，其通过1标记的位置与L
1连接，并且通过2标记的位置与L
3连接。



权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，L
3不存在或者选自-NR
7-和任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：C
3-8亚环烷基、亚苯基、亚萘基、5-12元亚杂芳基、3-8元亚杂环基、6-12元亚桥杂环基、6-12元亚螺杂环基和6-12元亚稠杂环基，当以上基团包含氮原子时，所述氮原子任选地是季铵化的；R
7在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧基、磺酸基、C
1-4烷基、-CF
3、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基和C
2-6炔基；

优选地，L
3不存在或者选自-NR
7-和任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：


平衡离子，R
7在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、甲基和-CF
3，以上基团通过1或2标记的两个位置之一与L
2连接，并且通过另一位置与L
4连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与L
2连接，并且通过2标记的位置与L
4连接；

更优选地，L
3不存在或者选自：


E为平衡离子，R
7在每次出现时各自独立地选自H(氢)、D(氘)、甲基和-CF
3，以上基团通过1或2标记的两个位置之一与L
2连接，并且通过另一位置与L
4连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与L
2连接，并且通过2标记的位置与L
4连接；并且

最优选地，L
3不存在或者选自
E为平衡离子，优选为卤素阴离子，更优选为氯离子、溴离子或碘离子，以上基团通过1或2标记的两个位置之一与L
2连接，并且通过另一位置与L
4连接，优选地，以上基团通过1标记的位置与L
2连接，并且通过2标记的位置与L
4连接。



权利要求1-8中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，L
4不存在或者选自C
1-6亚烷基、-NR
9-C
1-6亚烷基-、-C
1-6亚烷基-NR
9-和-NR
9-；R
9独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基和C
3-6环烷基；所述C
1-6烷基或C
1-6亚烷基任选地被一个或多个H(氢)、D(氘)或卤素取代；并且

优选地，L
4不存在或者选自-CH
2CH
2-、-NHCH
2-、-CH
2NH-和-NH-。



权利要求1-9中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，L
5选自
并且

优选地，L
5选自



权利要求1-10中任一项的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，所述化合物选自：

以及




优选地，所述化合物选自：

















式(II)的偶联物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，



其中，A为靶向物中移除γ个巯基后所得的基团或者靶向物中二硫键被还原后再移除γ个巯基后所得的基团；
L
5′选自
其通过1或2标记的两个位置之一与L
4连接，并且通过另一位置与靶向物的巯基连接；优选地，其通过1标记的位置与L
4连接，并且通过2标记的位置与靶向物的巯基连接；r为0、1、2、3、4或5；γ为1到10的整数，例如，γ为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；优选地，γ为4到8的整数，例如γ为4、5、6、7或8；并且

其余各基团如权利要求1-11中任一项所定义。


权利要求12的偶联物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，
L
5′选自
其通过1或2标记的两个位置之一与L
4连接，并且通过另一位置与靶向物的巯基连接；优选地，其通过1标记的位置与L
4连接，并且通过2标记的位置与靶向物的巯基连接；并且

优选地，L
5′选自
其通过1或2标记的两个位置之一与L
4连接，并且通过另一位置与靶向物的巯基连接；优选地，其通过1标记的位置与L
4连接，并且通过2标记的位置与靶向物的巯基连接。



权利要求12或13的偶联物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体，或它们的任意晶型或消旋物，其中，所述靶向物选自小分子配体、蛋白质、多肽和非蛋白质试剂(如糖、RNA或DNA)；
优选地，所述靶向物为靶向以下靶标的物质：表皮生长因子、Trop-2、CD37、Her2、CD70、EGFRvIII、间皮素、叶酸受体1、CEA CAM5、黏蛋白(如黏蛋白1和黏蛋白16)、CD138、CD20、CD19、CD30、SLTRK6、连接蛋白4、组织因子、内皮肽受体、STEAP1、SLC39A6、鸟苷酸环化酶C、PSMA、CCD79b、CD22、磷酸钠协同转运蛋白2B、GPNMB、滋...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖亮，田强，宋帅，钟国庆，王川，唐祖建，刘登念，胡瑞斌，汪静，薛彤彤，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51