一种(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体的技术领域，提供了一种纳呋拉啡中间体(E)‑3‑(3‑呋喃基)丙烯酸的制备方法，该方法通过呋喃的3位取代物和丙烯酸酯类化合物，在催化剂的作用下，生成纳呋拉啡中间体(E)‑3‑(3‑呋喃基)丙烯酸；该方法反应条件温和、操作简便、反应收率高、所得产品异构纯度高；避免了精制过程和废液的处理过程，从而降低了生产成本，减轻了环保压力。

【技术实现步骤摘要】
一种(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法
本专利技术属于医药中间体的
，具体涉及一种纳呋拉啡中间体(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法。
技术介绍
尿毒症性皮肤瘙痒又称慢性肾脏疾病相关性瘙痒，简称尿毒症性瘙痒症，是终末期肾病患者常见的临床症状之一。尿毒症患者约有41.9％的患者有瘙痒症状。虽然不直接威胁患者的生命，但严重影响患者生活质量和身心健康，增加患者住院率及远期死亡率。在血液透析间期或透析后症状最为明显。目前，有关瘙痒的发生主要有两种学说：免疫炎症假说和阿片类物质假说。免疫炎症假说认为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤疾病。研究发现，尿毒症瘙痒症患者CD4+Th1淋巴细胞过度活化导致C反应蛋白、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等水平均高于无瘙痒症的尿毒症患者。并且瘙痒症的血液透析患者血浆白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)水平显著高于无瘙痒症的患者，而两组间IL-4(Th2细胞因子)水平却没有差异。阿片类物质假说认为，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ-受体过度表达相关，这是内源性阿片系统紊乱引起的。尿毒症患者血清中β-内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ-受体的过度激活，同时伴随κ-受体的下调。临床研究发现，κ-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，也进一步证实了内源性阿片系统在瘙痒发生中的作用。盐酸纳呋拉啡，化学名：(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基-丙烯酰胺盐酸盐，其化学结构式如下：临床上用于治疗尿毒症性性皮肤瘙痒，临床应用表明纳呋拉啡耐受性良好，常见不良反应为中枢神经系统(失眠、瞌睡、眩晕和头疼)和胃肠道系统(便秘、恶心和呕吐)，所有的不良反应均为暂时的，停药后可恢复。血液学或生命征象/心电图无显著改变。无成瘾性和戒断症状。纳呋拉啡可显著减少身体对吗啡的依赖度。(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸作为合成纳呋拉菲的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其CAS号为39244-10-5，结构式如下：目前报道的关于(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的合成方法主要有以下三种：首先，文献ActaChem.Scand.,26(7),2982-2985(1972)；TetrahedronLett.,22(45),4291-4294(1981)；Heterocycles,22(8),1747-1757(1984)；Chem.Pharm.Bull.,57(1),34-42(2009)；Org.Biomol.Chem.,2010,8,5483–5485及专利CN107250110报道了一种经典的合成目标产品的方法：以3-呋喃甲醛为起始物料，和丙二酸在吡啶或吡啶-哌啶的催化条件下经Knoevenagel-Doebner反应制备。但现有技术均采用吡啶做溶剂，对环境压力较大，同时需要经过高温反应较长时间后才能得到目标产品，并且终产品的纯度普遍不高，影响(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸作为药物合成中间体的应用。路线如下：Chem.Eur.J.,2006,12,2739-2744中同样选用3-呋喃甲醛为起始原料，改用Wittig反应合成目标产品，但该工艺需要在无水条件下进行，其侧链中间体Wittig试剂需要预先制备，并且该试剂对水及空气均不稳定，进而导致产品的纯度较低；同时该反应条件下的异构体选择性较差，使得(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的异构体纯度同样较低。路线如下：J.HeterocyclicChem.,1982,19,1207-1209中先将其转化为3-呋喃甲酰氯后，再经Rosenmund还原反应制备3-呋喃甲醛，最后再按照路线一的策略获得目标产品。但该反应在还原制备3-呋喃甲醛时收率较低，同时反应步骤的增加也使得产品的总收率较低，影响了该工艺的产业化应用。路线如下：综上所述，在已经被报道的制备(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的合成方法中，主要存在的问题为：(1).采用吡啶的反应体系进行反应，但吡啶这种溶剂(试剂)具有强烈的刺激性，能麻醉中枢神经系统，对眼睛及上呼吸道有刺激作用，同时可引发肝脏及肾脏的损害；由于其用量较大，反应后的废液对环境也会造成较大的影响；(2).反应条件比较苛刻，反应试剂稳定性较差造成产品的纯度较低；(3).反应路线较长，使得目标产品总收率较低。因此，为工业化生产(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸探究一条操作简便、污染性小、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现思路
针对目前(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸制备过程中所存在的转化率不高、异构体杂质较多以及环境压力较大的问题，本专利技术旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少的适于工业化生产(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的合成方法。本专利技术的具体
技术实现思路
如下：其中，X为I，TfO，Br，Cl中的一种取代基；R＝Lower-alkyl。一种如式I所示的(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法，包括如下步骤：A：惰性气体保护下，将催化剂加入溶剂中，室温搅拌后，加入碱、化合物I-1和化合物I-2，搅拌，控温至反应结束，处理即得I-3；直接进行下一步反应；B：将化合物I-3加入溶剂中，搅拌至溶解，加入碱的水溶液，搅拌控温至反应结束，用有机溶剂洗涤反应液，反应液用酸调节pH值至析出大量固体，搅拌析晶后抽滤得到(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸成品。优选方案，步骤A中所述的惰性气体为氮气，氩气中的一种。优选方案，步骤A中所述的催化剂为Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，PdCl2/PPh3，Pd(OAc)2/PPh3中的一种或两种，其中特别优选Pd(PPh3)2Cl2。优选方案，步骤A中所述的反应溶剂为乙腈，1,4-二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或其组合。优选方案，步骤A中所述的碱为K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，K3PO4，CH3COONa，CH3COOK，NaHCO3，KHCO3，t-BuONa中的一种或其组合，其中特别优选CH3COOK。优选方案，步骤A中所述的化合物I-1中X为I，TfO，Br，Cl中的一种取代基，其中特别优选Br。优选方案，步骤A中所述的化合物I-2中R＝Lower-alkyl，优选甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基中的一种，其中特别优选乙基。优选方案，步骤A中所述的化合物I-1与化合物I-2、碱、催化剂的投料摩尔比为1：1.1～1.6：2～6：0.03～0.07。优选方案，步骤A中所述的反应温度为78～150℃。优选方案，步骤A中反应结束后，冷却至室温，将反应液加入到纯化水中，加入萃取剂萃取，合并萃取剂，过滤，滤液减压浓缩至干即得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下：



其中，X为I，TfO，Br，Cl中的一种取代基；R＝Lower-alkyl。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A：惰性气体保护下，将催化剂加入溶剂中，室温搅拌后，加入碱、化合物I-1和化合物I-2，搅拌，控温至反应结束，处理后即得I-3，直接进行下一步反应；
B：将化合物I-3加入溶剂中，搅拌至溶解，加入碱的水溶液，搅拌，控温至反应结束，用有机溶剂洗涤反应液，用酸调节pH值至析出固体，搅拌析晶后抽滤得到(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸成品。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的化合物I-2中R＝Lower-alkyl，优选为甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基中的一种。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的催化剂为Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，PdCl2/PPh3，Pd(OAc)2/PPh3中的一种或两种；所述的碱为K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，K3PO4，CH3COONa，CH3COOK，NaHCO3，KHCO3，t-BuONa中的一种或其组合。


5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郭新亮，丁军，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37