近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用，其属于精细化工及生命医学领域。该类试剂母体结构及其纳米粒子具有极好的光动力治疗效果。将其纳米粒子与免疫药物联用，并用肿瘤动物模型验证了其突出的治疗转移肿瘤的效果。该类光敏分子合成简单、成本低廉，在长波长区具有很强的吸收能力，并具有超长的三重态寿命，较高的三重态量子产率。鉴于该类光敏分子优异的表现，该类分子有望成为临床上新一代光动力治疗试剂及转移肿瘤治疗试剂。此外，本发明专利技术还涉及不含重原子的纯有机上转换体系，由于使用的光敏分子具有很强的吸光能力，可将红光转化为极为明亮的黄色上转换发光，在生物领域有较大的应用潜力。
【技术实现步骤摘要】
近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用
本专利技术涉及精细化工及生命医学领域中的一类氟硼吡咯类光动力治疗肿瘤/转移肿瘤试剂和上转换试剂。该类光敏分子可在极低剂量的试剂浓度(0.25μg/kg，远低于最低临床使用剂量0.1mg/kg)和较低光剂量(6J/cm2)下实现高效的光动力治疗效果和强的上转换发光，与免疫药物联用具有增强免疫治疗效果、协同治疗转移肿瘤的功能，可用于临床上普通肿瘤和转移肿瘤的光动力学治疗和免疫治疗。本专利技术涉及该类试剂母体结构及其纳米粒子的制备并作为光动力治疗试剂及上转换试剂。本专利技术特别涉及该类试剂纳米粒子与免疫药物联用，并用肿瘤动物模型验证了其突出的治疗转移肿瘤的效果。
技术介绍
癌症是全世界死亡率较高的疾病之一。[1]传统的化疗、放疗等治疗癌症的方法，具有较强的毒副作用和有限的抑制肿瘤的能力，会对患者的神经和器官造成一定程度的损伤。因此，研究人员一直试图利用人体免疫系统来治疗癌症，期望产生长期缓解。然而，肿瘤细胞能够产生免疫抑制作用，通过多种机制逃避机体的免疫识别。其中最重要的机制之一是PD-L1(在多种肿瘤细胞表面过度表达)与PD-1(在T细胞表面表达)之间的相互作用。多种针对这种相互作用的抑制剂已经在临床中表现出良好效果。[2]特别是经美国食品和药物管理局(FDA)批准的检查点阻断抗体anti-PD-L1作为免疫治疗试剂已应用于临床癌症治疗。[3]anti-PD-L1可通过与PD-L1相互作用，从而抑制PD-L1和PD-1之间的相互作用以释放T细胞。然而，这种检查点阻断免疫治疗仅对肿瘤细胞中有大量T细胞存在的患者有效，因此应答率较低(10％±40％)。[4]此外，由于普通细胞也存在PD-L1并能够发生和PD-1之间的相互作用，因此大量的使用anti-PD-L1将产生很强的自身免疫性疾病等副作用。因而提高anti-PD-L1的免疫治疗的疗效和应答率十分必要。增多T细胞含量有助于提高肿瘤对检查点阻断免疫治疗的敏感性和应答率。据报道光动力治疗(PDT)能够刺激肿瘤特异性抗原的释放，启动抗肿瘤免疫应答(增多T细胞含量)，但PDT本身免疫治疗效果不佳。[5]PDT联合检查点阻断免疫治疗有望提高anti-PD-L1的免疫治疗的疗效和应答率。[6]目前临床或临床前使用的PDT试剂药物仍有其缺陷性，这限制了PDT在临床上的广泛应用。例如，已被批准用于临床的PDT试剂ALA(PpIX的前体)在长波长区的摩尔消光系数极低(635nm处ε＝5000M-1cm-1)，因此在临床上需使用较高的剂量(40mg/kg-200mg/kg)，这可能会造成一定的副作用，例如反酸、恶心呕吐、皮肤敏感等。[7]同样在临床上广泛使用的Photofrin(630nm处ε＝1170M-1cm-1)，也需要使用很高的浓度，导致过长的体内循环代谢时间，致使病人长时间对光敏感，在结束PDT治疗后依然需要数周的避光，这对患者是一个巨大的心理挑战。[8]另一类临床或临床前使用的二氢卟吩、酞菁类化合物由于具有较大的刚性π共轭平面，极易形成ππ堆积，造成单线态氧产生能力急剧下降，具有低溶解性、易聚集、从体内清除缓慢、肝毒害性等缺陷。[9]因此，开发新型的、优良的、近红外区吸收的光动力治疗试剂有利于打破PDT领域的瓶颈。氟硼吡咯(Bodipy)被称为“卟啉的姊妹”，有望成为新一代光动力试剂。Bodipy母体结构无系间窜越能力，因而该类光敏剂往往依赖重原子。而现有的重原子光动力治疗试剂如溴代或碘代的氟硼吡咯化合物存在由于重原子引起的诸多缺陷，如重原子有一定的生理毒性，重原子效应会猝灭三重态，导致化合物三重态寿命明显缩短，尤其是在乏氧肿瘤中会大幅降低化合物敏化单线态氧的能力。无重原子的光敏分子化合物可以有效规避掉此类缺陷，具有低毒性、[10]长寿命三重态[11]以及适于乏氧肿瘤的治疗等优势。三重态-三重态湮灭上转换(TTA-UC)通过将三重态光敏剂与合适的受体混合，通过使用低能量的光激发三重态光敏剂，经系间窜越、三重态能量转移、三重态-三重态湮灭等过程，发出上转换发光。由于上转换可将低能量长波长的光转化为高能量短波长的光，因此可用于控制生物体重要的生理活动，如使用光控制神经系统、控制基因表达、药物释放等。[12]由于长波长的光(如红光)的组织穿透性强，生物体常用的上转换体系多为长波长吸收的上转换体系(实现由近红外光到黄光或绿光的上转换)。这些上转换体系多为镧系金属离子掺杂的无机上转换纳米粒子(UCNPs),[13]然而这种镧系金属离子掺杂的无机上转换纳米粒子，上转换效率极低，上转换发光不强，需要较高功率的激发光。此外，这种无机上转换纳米粒子是否能排出体内、在体内的毒性和生物安全性还不清楚。[13-14]而新型的有机长波长上转换材料还比较少。[15][1]A.Jemal,F.Bray,M.M.Center,J.Ferlay,E.WardandD.Forman,CA:ACancerJournalforClinicians2011,61,69-90.[2]a)D.M.Pardoll,NatureReviewsCancer2012,12,252-264；b)A.J.L.ByGordonJ.Freeman,YoshikoIwai,KarenBourque,TatyanaChernova,HiroyukiNishimura,LoriJ.Fitz,NellyMalenkovich,TakuOkazaki,MichaelC.Byrne,HeidiF.Horton,LynetteFouser,LauraCarter,VincentLing,MichaelR.Bowman,BeatrizM.Carreno,MaryCollins,CliveR.Wood,andTasukuHonjo,JournalofExperimentalMedicine2000,192,1027–1034；c)H.Dong,S.E.Strome,D.R.Salomao,H.Tamura,F.Hirano,D.B.Flies,P.C.Roche,J.Lu,G.Zhu,K.Tamada,V.A.Lennon,E.CelisandL.Chen,NatureMedicine2002,8,793-800.[3]A.Swaika,W.A.HammondandR.W.Joseph,MolecularImmunology2015,67,4-17.[4]L.Hu,Z.Cao,L.Ma,Z.Liu,G.Liao,J.Wang,S.Shen,D.LiandX.Yang,Biomaterials2019,223,119469.[5]A.P.Castano,P.MrozandM.R.Hamblin,NatureReviewsCancer2006,6,535-545.[6]a)X.Duan,C.Chan,N.Guo,W.Han,R.R.WeichselbaumandW.Lin,JournaloftheAmericanChemicalSociety2016,138,16686-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氟硼吡咯衍生物的应用，其特征在于：衍生物BDP-helical的结构通式为：/n
【技术特征摘要】
1.一种氟硼吡咯衍生物的应用，其特征在于：衍生物BDP-helical的结构通式为：
其中，R和R1各自独立选自氢、芳基、烷基；所述烷基指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃基，不含不饱和度；直链烃基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基；而支链烃基包括但不限于异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，异戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基；所述芳基采用苯基、萘基；烷基、芳基通过单键和母体结构相连；
其中，所述芳基或烷基中的氢可被亲水与吸/给电子基团或者肿瘤靶向基团取代，所述亲水与吸/给电子基团包含但不限于炔基、烯基、叠氮化物、烷氧基、硝基、卤素、氨基、羧基、羟基、氰基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳氧基、酰胺基、脒基、亚胺基、碳酸盐、磺酸基、氨基甲酸酯基、酰基、羰基、杂环烷基、杂环芳基、杂环芳基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、二硫键、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、氧基、磷酸盐、膦酸脂、次膦酸脂、硅烷基、亚砜基、磺酰基、磺胺基、亚硫酰基、尿素、聚乙二醇、聚醚；所述肿瘤靶向基团包含但不限于葡萄糖、叶酸、乳糖酸、姜黄素、壳聚糖、透明质酸、磺胺嘧啶；所述壳聚糖是由N-乙酰-D-氨基葡萄糖单体通过β-l,4-糖苷键连接起来的直链状高分子化合物；
其中，R2和R3各自独立选自：F、H、烷基、环烷基、羟基、烯基、炔基、Cl、烷氧基、氰基、三氟甲基、异氰酸根及以上基团取代的苯基或萘基；
所述衍生物BDP-helical用于制备光动力学治疗和/或诊断癌症和/或感染症和/或杀菌的药物。
2.根据权利要求1所述的一种氟硼吡咯衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物BDP-helical用于制备光动力学治疗协同免疫治疗肿瘤和/或转移肿瘤的药物。
3.根据权利要求1所述的一种氟硼吡咯衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物BD...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵建章，闫雨欣，王智佳，黄灵，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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