用于增强基于5-氨基乙酰丙酸的医学成像和光疗的方法技术

本公开内容涉及与5‑氨基乙酰丙酸或其酯缀合的量子点纳米粒子以及它们与另外的游离的非内源性5‑氨基乙酰丙酸或其酯结合的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强基于5-氨基乙酰丙酸的医学成像和光疗的方法相关申请的参考本申请要求基于2017年10月18日提交的美国临时申请序列号62/573,971的优先权，将其通过引用以其整体结合于此。专利
本文中公开的实施方案涉及与5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)缀合的量子点纳米粒子，并且特别是利用量子点纳米粒子(QD)来增强基于5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)的医学成像和光疗的方法。专利技术背景光动力学疗法(PDT)是一种使用光敏药物(称为光敏剂(PS))连同光来杀死不良细胞(包括癌前细胞和癌细胞)的治疗。药物仅在它们已被光活化后才起作用。在用适当的光照射时，光敏剂产生活性氧(ROS)用于破坏不良组织，如特别是瘤形成组织。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是经批准的用于PDT的PS，并且被广泛使用。它还在某些炎性组织和癌症(包括神经胶质瘤、膀胱癌和黑素瘤)的荧光引导手术中用作标记物。5-ALA是前药，并且一旦被内化到肿瘤细胞中，5-ALA就转化为天然光敏剂光卟啉IX(PpIX)。与外源施用的PS(如卟啉药物卟吩姆钠(porfimersodium)其可以在暴露于环境光的情况下导致皮肤和眼中的光敏反应)相反，5-ALA是一种光动力学无活性的、非选择性的且无毒的化合物，其在细胞内代谢为光动力学活性和发荧光的PpIX。随后用红光照射肿瘤部位使PpIX活化，触发氧化损伤并且诱导细胞毒性。光动力学活性的和发荧光的PpIX还可以在某些炎性组织和大多数癌症(如神经胶质瘤、膀胱癌和黑素瘤)的荧光引导手术中用作标记物。然而，5-ALA是极性分子。5-ALA的两性离子性质和亲水性极大地限制了其渗透通过组织(如完整的皮肤、结节性皮肤病变)和通过细胞膜，从而导致细胞摄取慢以及PpIX在肿瘤细胞中的不一致积累。因此，5-ALA渗透通过细胞膜和靶向递送至肿瘤细胞是改善PDT的功效和特异性的挑战。这些挑战使得5-ALA治疗不能令人满意地用于某些类型的肿瘤，如例如脑肿瘤。因此，对于增强5-ALA治疗的功效存在需要。专利技术概述所公开的实施方案描述了用于增强5-ALA性能的方法，其中量子点纳米粒子(QD)与5-ALA或5-ALA酯缀合(例如，拴系至QD表面)并且与游离的5-ALA或5-ALA酯共同施用。在某些实施方案中，5-ALA酯选自5-ALA己酯、5-ALA甲酯、脂肪族醇5-ALA酯、糖苷5-ALA酯(包括5-ALA的α-葡萄糖酯、α-甘露糖酯或β-半乳糖酯)以及5-ALA的烷基酯。令人惊讶地，这两种5-ALA类型(缀合的和游离的二者)的组合显示出与来自所形成的PpIX分子的增强发射的相互协同作用，从而导致增强的5-ALA治疗的性能。所公开的实施方案包括量子点纳米粒子，其中各个QD例如通过直接在QD的无机表面上或者在用于使QD是水溶性和生物相容性的有机电晕层上的脂肪族链、π-π堆叠、π相互作用、酰胺、酯、硫酯或硫醇锚定基团与5-ALA结合(例如，共价结合或物理结合(通过离子配对或范德华相互作用)。在某些实施方案中，水溶性QD在一些实施方案中包括一种半导体材料的核心(core)和不同半导体材料的至少一个外壳，而在其他实施方案中，水溶性QD包括合金化半导体材料，该材料具有通过组成上梯度型(graded)合金化而向外地增加的带隙值。这样的实施方案是有用的，例如用于离体和体内二者的癌症的显影(可视化，visualization)和治疗。在一个实施方案中，各个QD与5-ALA或其酯缀合，其可以被光源活化。在一个实施方案中，本文中所描述的各个QD经由酰胺键与5-ALA或其酯共价连接。在一个实施方案中，各个QD包括：核心半导体材料和外层，其中外层包括有机覆层电晕(官能化有机覆层(functionalizationorganiccoating))以使粒子是水溶性的和生物相容性的，以及5-ALA或其酯。在一个实施方案中，各个QD包括一个或多个半导体材料的外壳，外壳包括外层，其中外层包括有机覆层电晕(官能化有机覆层))以使粒子是水溶性和生物相容性的，以及5-ALA或其酯。在一个实施方案中，各个QD包括：合金化量子点和5-ALA或其酯。在一个实施方案中，各个QD包括：掺杂量子点和5-ALA或其酯。在本文中所描述的任一个QD的一个实施方案中，纳米粒子包含II-VI材料、III-V材料或I-III-IV材料或者其任意合金或掺杂衍生物。在一个实施方案中，本文中所描述的任一个QD与范围在约350nm至约1000nm并且进一步地约450nm至约800nm的发射光谱相关。在一个另外的实施方案中，本文中所描述的任一个QD可以进一步包含细胞摄取增强剂、组织渗透增强剂或其任意组合。细胞摄取增强剂的实例包括例如反式激活转录激活因子(TAT)、Arg-Gly-Asp(RGD)三肽、线性或环状肽(包含RGD基序)或聚精氨酸肽。组织渗透增强剂的实例包括皂苷、阳离子脂质和链球菌溶血素O(SLO)。在其他实施方案中，至少一种靶标特异性配体与水溶性无毒QD连同5-ALA或5-ALA酯缀合物缀合。靶标特异性配体对其具有特异性的靶标的实例包括EGFR、PD-L1、PD-L2、HER2、CEA、CA19-9、CA125、端粒酶蛋白和亚基、CD20、CD25、CD30、CD33、CD52、CD73、CD109、VEGF-A、CTLA-4和RANK配体。在另一个实施方案中，提供了诱导细胞死亡的方法。在另一个实施方案中，提供了诱导细胞死亡并且使受影响的组织成像的方法。在另一个实施方案中，提供了显影和治疗肿瘤(恶性和良性二者)、炎性组织和/或不良细胞的方法。在另外的实施方案中，肿瘤是软肿瘤或实体瘤。另外，使肿瘤和/或炎性组织显影的方法可以用于肿瘤和/或炎性组织的术中成像和荧光引导手术。炎性组织可以包括例如关节炎(arthritis)、克罗恩病(Crohn’sdisease)、炎性肠病(InflammatoryBowelDisease)、牛皮癣(psoriasis)、痤疮(acne)、多发性硬化(multiplesclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer)、帕金森病(Parkinson)或具有PpIX合成增加趋势的任何其他疾病或病况。例如，5-ALA-QD或其酯和游离的5-ALA或其酯的组合用于检测动脉粥样硬化斑块、动脉粥样病变和狭窄水平，特别是颈动脉中的那些。5-ALA-QD和游离的5-ALA的组合用于治疗动脉粥样硬化斑块、动脉粥样病变和狭窄水平，特别是颈动脉中的那些。在另一个实施方案中，提供了一种显影和治疗血液或体液中的循环细胞的方法。在一个实施方案中，本文中所描述的任一种方法包括：i)使根据本文中所描述的任一个实施方案的QD缀合物(例如，多个或一组QD缀合物)与细胞、肿瘤或不需要的组织接触，和(ii)使游离的5-ALA或其衍生物与细胞接触。在该实施方案的一个另外的方面，将可聚合配体附接至5-ALA-QD或5-ALA衍生物如5-ALA酯，其中通过用能量源(例如光源，如UV或可见光源)激本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于增强细胞内PpIX荧光的方法，所述方法包括：/n将与5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)或5-ALA的酯缀合的量子点(QD)施用至组织；/n将游离的5-ALA或5-ALA酯共同施用至所述组织；/n使所述QD-5-ALA或QD-5-ALA酯缀合物、共同施用的所述游离的5-ALA或5-ALA酯在所述组织内被细胞内化并且形成细胞内PpIX；和/n物理激发所述QD-5-ALA或QD-5-ALA酯缀合物以诱导PpIX荧光。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 US 62/573,9711.一种用于增强细胞内PpIX荧光的方法，所述方法包括：
将与5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)或5-ALA的酯缀合的量子点(QD)施用至组织；
将游离的5-ALA或5-ALA酯共同施用至所述组织；
使所述QD-5-ALA或QD-5-ALA酯缀合物、共同施用的所述游离的5-ALA或5-ALA酯在所述组织内被细胞内化并且形成细胞内PpIX；和
物理激发所述QD-5-ALA或QD-5-ALA酯缀合物以诱导PpIX荧光。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述QD是水溶性不含重金属的QD。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述物理激发QD-5-ALA或QD-5-ALA酯缀合物的步骤包括照射。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述诱导的细胞内PpIX荧光用于异常组织增生、肿瘤发生前组织、瘤形成组织的光动力学疗法以及减小肿瘤尺寸或标记肿瘤。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述诱导的细胞内PpIX荧光用于异常组织增生、肿瘤发生前组织和瘤形成组织的标记和显影。


6.根据权利要求5所述的方法，其中瘤形成组织的所述标记和显影与手术结合使用以移除所述瘤形成组织。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用用于筛选可能对5-ALA或5-ALA酯治疗敏感的组织。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述5-ALA的酯选自5-ALA己酯、5-ALA甲酯、脂肪族醇5-ALA酯、包括5-ALA的α-葡萄糖酯、α-甘露糖酯或β-半乳糖酯在内的糖苷5-ALA酯以及5-ALA的烷基酯。


9.根据权利要求1至权利要求8中任一项所述的方法，其中QD还与至少一种肿瘤特异性配体缀合。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肿瘤特异性配体对于EGFR、PD-L1、PD-L2、HER2、CEA、CA19-9、CA125、端粒酶蛋白和亚基、CD20、CD25、CD30、CD33、CD52、CD73、CD109、VEGF-A、CTLA-4或RANK配体是特异性的。


11.根据权利要求1至权利要求8中任一项所述的方法，其中所述QD还包含可聚合配体，所述可聚合配体导致在物理激发所述QD时的QD聚集。


12.根据权利要求1至权利要求8中任一项所述的方法，其中所述QD还包含细胞摄取增强剂、组织渗透增强剂或其任意组合。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细胞摄取增强剂选自反式激活转录激活因子(TAT)、Arg-Gly-Asp(RGD)三肽、包含所述RGD基序的线性或环状肽、或者聚精氨酸肽中的一种或多种。


14.根据权利要求12所述的方法，其中所述组织渗透增强剂选自皂苷、阳离子脂质和链球菌溶血素O(SLO)中的一种或多种。


15.一种用于促进细胞死亡的方法，所述方法包括：
将与5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)或其酯缀合的量子点(QD)施用至不需要的细胞；
将游离的5-ALA或...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊马德·纳萨尼，马克·桑德斯，
申请(专利权)人：纳米技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB