【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯、L-脯氨酸和水的1:1:1共晶体的合成
本专利技术涉及化学领域，特别是合成化学。特别地，本专利技术涉及合成结晶的1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物，更特别地涉及所有三种晶体成分1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯、L-脯氨酸和水的1:1:1共晶体。
技术介绍
WO2007/093610描述了吡喃葡萄糖基取代的苄腈衍生物、包含这种化合物的药物组合物、其医学用途以及其制备方法。许多其它化合物中，它还公开了1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。WO2007/128749涉及吡喃葡萄糖基取代的苄腈衍生物、包含这种化合物的药物组合物、其医学用途以及其制备方法。许多其它化合物中，它还公开了1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯。WO2014/016381描述了1-氰基-2...
【技术保护点】
1.用于制备根据式(I)的结晶化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物的方法，其包括以下步骤：/n(a)使最终中间体(FI)脱乙酰；/n(b)通过使步骤(a)的脱乙酰的最终中间体与L-脯氨酸和水反应以能够分离最终反应产物来形成根据式(I)的结晶化合物，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 EP 17208315.61.用于制备根据式(I)的结晶化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使最终中间体(FI)脱乙酰；
(b)通过使步骤(a)的脱乙酰的最终中间体与L-脯氨酸和水反应以能够分离最终反应产物来形成根据式(I)的结晶化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其中脱乙酰步骤(a)包括以下步骤：
(a1)在碱、优选NaOH和水的存在下，使溶解在至少一种有机溶剂、优选甲基四氢呋喃(MeTHF)中的最终中间体(FI)反应；
(a2)任选地，将步骤(a1)中产生的有机相的至少一种有机溶剂、优选甲基四氢呋喃(MeTHF)交换为至少一种不同的有机溶剂、优选2-丙醇，并且任选地加入水。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中形成结晶化合物的步骤(b)进一步包括以下步骤：
(b1)将溶解在至少一种不同的有机溶剂、优选2-丙醇和水中的L-脯氨酸加入到步骤(a1)或任选的步骤(a2)中产生的水-有机相混合物、优选2-丙醇和水中，并且孵育这种反应混合物；
(b2)将根据式(I)的结晶化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯L-脯氨酸一水合物从步骤(b1)的反应混合物中分离。
4.用于制备最终中间体(FI)的方法，其包括以下步骤：
(a)将其中X为Br或I的中间体I1与至少一种金属化试剂、优选Turbo-Grignard(iPrMgCl*LiCl)反应，随后将这种金属化的反应产物加入到中间体I2中，以产生中间体I3，其中在中间体I2中，PG为保护基、优选三甲基甲硅烷基(TMS)；
(b)使中间体I3甲基化以产生中间体I4；
(c)将中间体I4用还原剂、优选硅烷、更优选三乙基硅烷还原，以产生中间体I5；
(d)使中间体I5乙酰化以产生最终中间体FI；
其中中间体I3、I4和/或I5的优选至少一种、更优选全部不进行分离和/或纯化，然后进一步处理，即分别进行步骤(b)、(c)和/或(d)，
。
5.用于制备最终中间体(FI)的方法，其包括以下步骤：
(a)将其中X为Br或I的中间体I1与至少一种金属化试剂、优选Turbo-Grignard(iPrMgCl*LiCl)反应，随后将这种金属化的反应产物加入到中间体I2中，以产生中间体I3，其中在中间体I2中，PG为保护基、优选三甲基甲硅烷基(TMS)；
(b)使中间体I3甲基化以产生中间体I4；
(c)使中间体I4乙酰化以产生中间体I6；
(d)将中间体I6用还原剂、优选硅烷、更优选三乙基硅烷还原，以产生最终中间体FI；
其中中间体I3、I4和/或I6的优选至少一种、更优选全部不进行分离和/或纯化，然后进一步处理，即分别进行步骤(b)、(c)和/或(d)，
。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克哈特，M·布林克，F·希姆尔斯巴赫，S·沙利，C·舒，X·王，B·T·韦伯，B·杨，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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